你可能不知道 这些他汀类药物还可以抗癌

2015-02-27 16:42 来源:丁香园 作者:月下荷花
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他汀类药物是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGCR)的抑制剂,通常用于降低胆固醇,已证实其在心血管疾病治疗的有效性。前临床证据显示其还有抗增殖、促凋亡、抗侵袭和放疗增敏作用,这些特征使其可能成为抗癌药。沙特阿拉伯的wairgi博士在ONCOLOGY REPORTS杂志上发表综述,全面回顾了他汀类药物在癌症方面的数据。

他汀类药物的作用机制

他汀类药物抑制HMGCR是甲羟戊酸途径的限速步骤,导致甲羟戊酸及其下游产物水平下降,这些产物对细胞功能有重要影响,如膜完整性、细胞信号、蛋白合成和细胞周期进展。他汀类药物对这些过程的作用可能会控制肿瘤启动、生长与转移(图1)。

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图1 他汀类药物的多种作用

前临床研究中他汀类药物的抗肿瘤作用

不同细胞株的体外前临床研究显示他汀类药物能抑制肿瘤生长和发展,具有抗增殖、促凋亡和抗侵袭的作用。

多发性骨髓瘤

联合使用辛伐他汀治疗难治性多发性骨髓瘤首次证实其抗骨髓瘤活性,减少耐药。但高剂量辛伐他汀(15 mg/kg/day)短暂增加破骨细胞活性和胃肠道副作用,可导致过早停药。

乳腺癌

侵袭性乳腺癌术前研究显示阿活他汀抗肿瘤增殖的作用,HMGCR表达可作为他汀类药物治疗反应的生物学标志,而且研究显示体内乳腺癌细胞中他汀类药物靶向HMGCR,对HMGCR阳性肿瘤具有抗增殖作用,氟伐他汀也具有上述作用。

其他肿瘤

除了体外活性,他汀类药物在各种癌症动物模型中也显示了抗肿瘤作用。作为化疗预防药物的有效性已在放射诱导的哺乳动物肿瘤、嵌合性啮齿类动物结肠肿瘤、严重免疫联合缺陷小鼠的人类髓系白血病和神经胶质瘤上得到证实,还能减少大鼠淋巴瘤、纤维肉瘤、小鼠黑色素瘤转移。

临床研究中他汀类药物的抗肿瘤作用

前列腺癌

观察和回顾性研究显示诊断前使用他汀类药物能减少致死性前列腺癌的风险,而且使用时间越长发生晚期癌症的风险越低,但他汀类药物使用与总的前列腺癌发生风险不相关,丹麦的一项研究也得出类似结果。

英国研究显示未转移的前列腺癌使用他汀类药物可以减少死亡率,诊断前使用他汀类药物还能降低前列腺癌死亡率和全因死亡率,较诊断后才开始他汀类药物治疗的结果更好。但在另一个研究中未证实诊断前使用他汀类药物与前列腺癌复发或进展的关联,但能减少前列腺癌死亡风险。

神经胶质瘤

观察性研究显示辛伐他汀和洛伐他汀使用>6个月者与神经胶质瘤风险负相关,丹麦全国范围的病例对照研究也显示长期使用他汀类药物能减少神经胶质瘤风险,而且风险与他汀类药物治疗强度负相关,但这种化学预防作用只限于亲脂类他汀药物使用者。

食管癌、胃癌、结肠癌

研究显示他汀类药物使用能减少19%食管癌发生率,联合使用非甾体类药物时风险降低更明显。一项meta分析显示对有Barrett食管的病人食管癌风险的降低作用更明显,亚类分析显示对食管腺癌风险降低作用更明显。此外他汀类药物还能降低胃癌和结直肠癌的风险。

乳腺癌

研究显示亲水性他汀类药物能提高炎性乳腺癌的PFS,但长期使用增加侵袭性导管癌和小叶癌,但2012年的一项meta分析显示他汀类药物并不明显影响乳腺癌风险,累积meta分析显示1993-2011期间报道的他汀使用者乳腺癌风险从阳性到阴性倾向的变化。上述结果不支持他汀类药物对乳癌腺的预防作用。

卵巢癌、子宫内膜癌、肾癌

CITOUS研究评估了卵巢癌和子宫内膜癌诊断前后使用他汀类药物的情况。诊断前>1年的使用者患癌风险减少,而生存改善只发生在诊断后开始他汀治疗者。另一项研究未确立他汀类药物对肾细胞癌风险的影响,亚组分析显示女性、无高血压病史者使用他汀类药物可能会降低肾细胞癌风险。

其他

他汀类药物能减少肝细胞癌风险,但对胰腺癌、肺癌、皮肤癌风险无影响。膀胱上皮癌使用他汀类药物增加复发风险与癌症相关死亡率,与膀胱癌风险无关,台湾研究也未显示他汀类药物与乳腺癌、食管癌、膀胱癌、肾癌和女性肺癌风险之间的关系。丹麦研究显示癌症病人使用他汀类药物能减少13种类型癌症的相关死亡率,也有研究不支持此结果。

实验中他汀类药物的抗肿瘤作用

洛伐他汀

20 - 30 mg/kg/天 共 7 天 ,体息3周,可以结合放疗,副作用通常可耐受、可控,肌病是剂量限制性毒副作用,辅酶Q有治疗作用。部分病人可获得PR或SD,目前研究中主要涉及前列腺癌和中枢神经系统实体瘤。此外该药与沙利度胺和地塞米松联合应用能延长多发性骨髓瘤的OS和PFS。

辛伐他汀

与FOLFIRI方案联合应用治疗转移性结直肠癌非常有前景,与吉非替尼联合治疗野生型EGFR非腺癌也显示高的RR和更长的PFS。低剂量辛伐他汀与吉西他滨联合治疗进展期胰腺癌无临床获益,也不增加毒性。

阿托伐他汀

6个月的治疗不能减少结肠癌风险。

氟伐他汀

肾细胞癌转移病人,唑来磷酸与氟伐他汀或阿托伐他汀联合治疗能影响部分骨生物学标志,少数人有治疗反应,但不改善发生骨相关事件时间。在应用卡铂和长春新碱基础上加入氟伐他汀和沙利度胺能明显提高儿童脑干肿瘤的生存。

普伐他汀

急性髓系白血病(AML)在去甲氧柔红霉素+高剂量阿糖胞苷基础上加入普伐他汀能减少总的和低密度脂蛋白胆固醇,需试验评估胆固醇改变对AML的作用。化学栓塞和普伐他汀能进一步改善晚期肝细胞癌生存,普伐他汀联合表阿霉素、顺铂和卡培他滨不改善进展期胃癌病人的结果。

他汀类药物与放疗和化疗的协同作用

G1末期和G2-M期细胞对放疗最敏感,他汀类药物捕获细胞于G1期末,使细胞同步于放疗敏感期。洛伐他汀作为放疗增敏剂其抗肿瘤作用对大鼠B细胞淋巴瘤更强,可能的机制包括Ras,它可能是放疗拮抗的分子基础。研究显示他汀类药物能改善直肠癌的新辅助放化疗结果。

他汀类药物与其它化疗药联合有协同抗肿瘤作用,辛伐他汀对阿霉素有增敏作用,并减少心脏毒性;辛伐他汀和洛伐他汀与阿糖胞苷一起能明显增加每种药物的抗增殖作用;辛伐他汀与卡氮芥或β干扰素可协同增加对神经胶质细胞瘤的抗增殖作用。

西立伐他汀增加耐药结直肠癌细胞株中5-FU的细胞毒作用;普伐他汀与AML的标准方案DA有协同作用;他汀类药物与联合化放疗同时使用治疗直肠癌,改善病理学CR率;洛伐他汀加入沙利度胺与地塞米松治疗难治或复发多发性骨髓瘤时也有协同作用。

结语

根据癌细胞株和动物模型数据可以证实他汀类药物的抗肿瘤活性,人群研究也证实他汀类药物在各种类型癌症中的化学预防作用和生存获益,但未在临床试验中得到证实,而且遗传学和非遗传学因素对个体间他汀类药物反应也有影响。

卵巢癌中HMGCR表达是延长的无复发生存的预测因子,其单基因多态性可能会明显影响他汀类药物对结直肠癌风险的化学预防作用。分子生物学的进展对鉴定预测他汀类药物治疗反应的标志物有帮助,并进一步根据基因型细化他汀类药物治疗,朝向个体化治疗方向前进。

他汀类药物对各种类型癌症的结果有影响,可以直接靶向癌细胞,当然微环境对他汀类药物在各类癌症中的作用也有调节作用。药物副作用是有限的,可控的,可能与一些遗传学和非遗传学因素有关。今后研究应着重在大型III期RCTs中评估他汀类药物的作用,以确立其在癌症预防和治疗中的精确作用。

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编辑: 王春红

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