高莹：甲状腺疾病领域新进展

2010年8月26-29日，由中华医学会主办的第九次全国内分泌学学术会议在大连召开。中外学者报告了甲状腺疾病、下丘脑-垂体疾病、性激素及移植术后处理、肥胖及代谢综合征等领域的最新研究进展并进行了深度评论。现仅选取甲状腺疾病领域的精彩内容介绍如下。

甲状腺自身抗体的免疫学特性在AITD中的意义

常见的自身免疫性甲状腺疾病（AITD）包括Graves病（GD）、桥本甲状腺炎（HT）等，与AITD相关的抗体包括促甲状腺素受体抗体（TRAb）、甲状腺球蛋白抗体（TgAb）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）。甲状腺球蛋白（Tg）基因是AITD的易感基因，在动物自发性自身免疫性甲状腺炎模型中可检测到TgAb。TPOAb具有抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用和补体依赖的细胞毒性作用。在小鼠和人类中进行的研究提示，TgAb的产生可能先于TPOAb。

流行病学调查表明，对于无甲状腺疾病史的人群，血清甲状腺自身抗体（TgAb、TPOAb）阳性者较阴性者更易出现甲状腺功能异常。HT患者TgAb和TPOAb的滴度高于正常人，甲状腺功能减低患者TgAb和TPOAb的水平显著高于甲状腺功能正常的HT患者。

那么，单纯依赖抗体滴度能否预测HT患者的疾病进程呢？答案是否定的，自身抗体应答是否具有致病性还取决于其免疫学特性：IgG亚型分布、亲和力、识别的抗原决定簇等。

HT以IgG1和IgG4亚型为主，血清IgG2、血清TgAbIgG1亚型、TPOAbIgG4亚型水平的上升可能是HT患者疾病进展的危险因素。TgAb的亲和力也可能与HT疾病进展有关，TgAb在Tg不断刺激下可能经历了亲和力成熟的过程，在相似的抗体滴度下，亲和力可能有助于预测HT疾病进程。研究表明，AITD患者与非AITD患者识别的抗原决定簇不同，HT和GD识别的Tg抗原决定簇存在差异。此外，抗体免疫学特性在鉴别单纯GD和GD合并HT患者中也有重要意义。

综上，抗体免疫学特性（抗体滴度、IgG亚型分布、亲和力、识别的抗原决定簇）有助于揭示AITD的机制，利于疾病的早期诊断，在自身免疫性甲状腺疾病中有重要意义。

Graves病的免疫干预治疗

Graves病是一种自身免疫性疾病，其临床症状不限于甲状腺，而是一种多系统综合征，症状包括甲状腺功能亢进（甲亢）合并浸润性突眼、Graves眼病、黏液性水肿等。自1956年亚当斯（Adams）和珀弗（Purves）首次发现类似促甲状腺激素功能的γ球蛋白以来，许多学者开始致力于探讨免疫干预治疗在Graves病中的作用和地位。

激素类药物和免疫抑制剂多用于自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）、干燥综合征（SS）等，可抑制免疫应答，减轻炎症反应。Graves病也是一种自身免疫性疾病，激素类药物和免疫抑制剂对其有一定治疗作用吗？

据文献报道，大量糖皮质激素冲击疗法治疗Graves甲亢、甲亢合并浸润性突眼并不比抗甲状腺药物治疗的总体预后效益好，这与现有临床观察结果一致。而静脉注射糖皮质激素治疗Graves眼病、局限性黏液性水肿，患者表现耐受性良好、副作用少、治疗有效。免疫抑制剂――利妥昔单抗通过抑制成熟B淋巴细胞的应答来降低免疫反应。大量研究表明，免疫抑制剂可有效治疗自身免疫性疾病，且其应用于Graves病的临床研究业已开展。

事实上，激素类和免疫抑制剂治疗自身免疫疾病只是针对抗体介导的非特异性炎症反应，而非针对发病机制的治疗。为进一步研究Graves病的免疫干预治疗，多采用动物Graves病模型。陈春荣等观察到，重组腺病毒载体[促甲状腺激素受体（TSHR）、白介素（IL）-4/IL-12]的共表达可明显降低机体对Th2抗原的特异性免疫应答，并诱导Graves甲亢，但对Th1抗原却无明显疾病诱导作用。

综上所述，糖皮质激素治疗Graves病无效；糖皮质激素和免疫抑制剂对Graves眼病、局限性黏液性水肿和血液系统异常均有效，但它们针对的是非特异性炎症反应，而非发病机制；而腺病毒载体具有一定的免疫干预治疗作用，这为进一步临床研究提供了基础。

抗甲状腺药物应用的现状与困惑

抗甲状腺药物（ATD）应用于甲亢治疗已超过半个世纪，目前仍然是甲亢治疗的基石，特别是Graves甲亢的治疗。疗程一般分三个阶段：初治期、减量期、维持期，总疗程一般为1.5~2年。那么该如何正确地选择治疗甲亢的药物呢？

临床上常用的ATD药物主要有两大类：硫脲类（丙硫氧嘧啶：PTU）和咪唑类（甲巯咪唑：MMI）。临床研究表明，MMI与PTU有相似的轻中度不良反应，而PTU有多方面致死性不良反应。PTU可致成人、儿童严重肝衰竭及死亡，致粒细胞缺乏症发生率高于MMI，致抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎风险高。因此，一般而言，MMI为甲亢一线药物，而PTU作为二线用药，在对MMI过敏或不可耐受的情况下使用。

ATD常见的不良反应为皮疹、瘙痒、粒细胞减少、肝损伤、关节痛、胃肠道反应、味嗅觉异常、粒细胞缺乏、ANCA血管炎等。甲亢治疗周期较长，长期药物治疗导致不良反应风险亦随之增加。而药物不良反应常导致治疗失败：一方面医生出于对严重不良反应的顾虑导致用药剂量不足；另一方面任何轻微的不良反应均可导致依从性降低从而影响治疗。

由此可见，抗甲状腺药物治疗失败常常是由于剂量不足或患者配合较差所致。因此，医师应向患者解释，取得合作，并在用药后2~4周定期随诊，及时调整药量。在特殊情况下，如妊娠期甲亢，则在妊娠期间前3个月给予PTU治疗。MMI、PTU作为D类妊娠期用药，可致新生儿甲状腺功能减低、畸形，需肯定其对孕妇的有利作用后方予应用。此外，甲亢性心脏病（甲亢心）、猝死是甲亢患者主要死因，且甲亢性心力衰竭患者多合并肝损害，因此，用药安全至关重要。一方面心力衰竭、感染等严重应激反应降低ATD疗效；另一方面加大ATD剂量易引起血液、肝脏等全身不良反应，加重病情。

显然，“长期用药不良反应”与“坚持治疗最终获益”存在矛盾――ATD不良反应降低患者依从性，且ATD不能满足妊娠期甲亢、甲亢心患者的用药要求。这一治疗矛盾给临床实践带来两难，是内分泌科医师亟待思考的问题。期待新的治疗方法（新剂型或新药物）出现以解决这一难题！

甲巯咪唑软膏“靶向”治疗在甲亢中的全新实践

药物治疗是甲亢治疗（尤其Graves病）的基石。调查显示，甲巯咪唑是我国内分泌医师治疗甲亢时最常见的选择。遗憾的是，口服甲巯咪唑引起的不良反应严重影响患者依从性，降低治疗效果。研究显示，MMI不良反应发生与剂量相关，而甲状腺组织内MMI浓度是疗效的保证。而研究表明，口服MMI最佳疗效剂量为15mg/d，安全剂量为10mg/d。可见，口服MMI发挥最佳疗效以不良反应发生为代价。若ATD能“靶向”到达甲状腺区域，使甲状腺组织药物浓度高而血液浓度低，将解决这一难题。

目前新型的甲巯咪唑软膏（佳琪亚）采用经皮给药技术，局部涂抹于甲状腺部位，甲状腺组织浓度与口服MMI类似，且起效更快；与其他部位涂抹相比，甲状腺涂抹使其甲状腺组织浓度更高，而药物血清浓度总体低于口服MMI，开辟了甲亢“靶向”治疗的新篇章。

上海华山医院、上海长征医院和济南中心医院的随机双盲Ⅲ期临床试验显示，佳琪亚组与口服MMI组的治疗效果相当，其中佳琪亚组完全控制率84.8%，有效率97%；口服对照组完全控制率73.8%，有效率96.9%，两组无统计学差异。此外，佳琪亚控制病情时间与对照组比无显著差异。尤其重要的是：佳琪亚组不良反应发生率更低。

第二军医大学进行的研究结果显示，佳琪亚治疗Graves病完全控制率82.61%，有效率96.65%；口服MMI治疗组完全控制率77.27%，有效率90.51%，两组无统计学差异，此外，佳琪亚组不良反应更少。上海华山医院采用佳琪亚治疗甲亢，临床结果显示：佳琪亚组完全控制率93.0%，有效率98.6%；口服MMI组完全控制率86.6%，有效率97.0%，两组无统计学差异，且佳琪亚安全性更高。田金莉等采用两种剂型甲巯咪唑治疗毒性弥漫性甲状腺肿，临床结果显示，两者治疗效果无差异，且佳琪亚组较口服给药组不良反应发生率更低。

通常，外用药物难以精确定量，而佳琪亚采用德国进口离子泵，每次精确定量0.1g（含甲巯咪唑5mg，满足临床使用最小剂量），成功解决定量难题。

佳琪亚具有安全有效、不良反应少且能精确定量的优点，减少了甲亢长期药物治疗引发全身不良反应的风险，给甲亢治疗带来新的选择。