从ACCORD中发掘心血管死亡的线索

ACCORD(控制糖尿病患者心血管风险行动)是一项随机对照试验，纳入10，251例心血管疾病风险高的糖尿病患者，结果显示强化降糖组(目标HbA1C水平为低于6%)的5，218例患者的全因死亡率比标准降糖组(目标HbA1C水平为7%~7.9%)增加22%(N. Engl. J. Med. 2008；358：2545-59)。这项里程碑性试验因此提前终止，人们不禁要问，是什么导致强化降糖治疗增加死亡风险呢？

ACCORD 研究组成员之一、Park Nicollet健康服务-国际糖尿病中心的执行主任Richard M. Bergenstal博士在美国糖尿病学会(ADA)年会上称，后续分析显示，不论是血糖水平的快速下降，还是HbA1C水平低，都不是上述问题的答案。体重增加、使用噻唑烷二酮类或其他药物，也无法解释强化降糖组为何死亡风险更高。

不论是强化降糖组还是标准降糖组，发生严重低血糖均增加死亡风险，但目前的共识是严重低血糖不足以解释两组在死亡率上的明显差异。轻度低血糖也被认为是死亡率增加的可能原因之一。为此，ACCORD研究者分析了近半数受试者(5，374例)在平均2年时间内自测的共940万次血糖结果。分析结果令研究者感到惊讶：与死亡率增加关联最强的因素并不是HbA1C水平的高或低本身，而是血糖意外增高或降低。“自测血糖水平与目标水平偏离越大，死亡风险越高。”

Bergenstal博士认为，这提示我们，临床医生可设定一个不仅包含HbA1c水平而且包括自测血糖水平的目标。“如果无法达到预设的目标就必须谨慎，并思考是否应当进一步加强治疗。”

强化降糖组2，691例患者平均每日自测血糖水平2.7次，标准降糖组2，656例患者平均每日自测2次。自测血糖较频繁的患者，倾向于具有更低的HbA1c水平：强化降糖组中每日自测1次者的平均HbA1c水平为6.9%，而每日自测至少5次者为6.5%；标准降糖组中这两类患者的平均HbA1c水平分别为7.8%和7.3%。

研究者在分析每2 h 1次的血糖监测数据时发现，血糖水平在日间上升而在夜间下降，在强化降糖组和标准降糖组中均观察到这一现象。睡眠时间越长者的血糖水平变化轨迹越差。发生严重低血糖反应者的血糖水平变化曲线更陡峭——日间上升和夜间下降均更明显；死亡患者的血糖曲线又比前者变化更剧烈。作者认为这提示临床医生应尽力帮助患者抚平这一曲线。

控制血糖的困难

强化降糖组患者记录到的低血糖次数约为标准降糖组患者的3倍，这无疑会使人怀疑频繁低血糖是强化降糖组死亡率增加的原因，然而情况并非如此。在强化降糖组中，死亡患者的血糖读数比生存患者更高，常有多次血糖读数达到200甚至300 mg/dl，而偏低的血糖读数并不多于生存患者。

标准降糖组患者的高血糖读数约为强化降糖组的2倍。在标准降糖组中，死亡患者比生存患者有更多的高血糖或低血糖读数。上述结果进一步提示，偏离目标血糖水平才是死亡风险增加的关键原因。即使给予合理的强化降糖治疗，患者的HbA1c和自测血糖水平仍显著偏离目标值，因此临床医生应减弱治疗强度。作者强调，HbA1c水平高与危险高血糖和危险低血糖均有关。

强化降糖组和标准降糖组中，严重低血糖均增加死亡风险。而对于轻中度低血糖，作者认为也不容轻视，建议通过放松HbA1c和自测血糖目标值而尽可能减少轻中度低血糖，这对于年老体弱的患者尤其重要。

研究者目前正致力于总结归纳针对自测血糖水平稳定性和波动性的量化方法。

Bergenstal博士持有默克的股票，从雅培、Amylin、拜耳、Biodel、Calibra、礼来、Hygieia、Intuity、Lifescan， MannKind、美敦力、诺和诺德、辉瑞、ResMed、罗氏、赛诺菲-安万特、武田、Valeritas、联合医疗集团、Dexcom和Intarcia等公司获得研究支持或担任其顾问。

ACCORD试验由雅培、Amylin、阿斯利康、拜耳、Closer、葛兰素史克、King、默克、诺华、诺和诺德、Omron、赛诺菲、武田、美国国立糖尿病-消化病-肾病研究所、美国国立眼科研究所、美国国立衰老研究所及美国疾病预防控制中心资助。