研究人员阐明心肌病的分子学机制

2012-04-13 09:59 来源:丁香园 作者:tiancai_erbao
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心肌病是因为心肌的恶化而影响心脏向全身有效泵血的能力的疾病。此前,研究人员已经将这种疾病的形成与肌联蛋白的选择剪接联系在一起,肌联蛋白是一个巨大的蛋白质,它决定了心脏的结构和生物力学性质,但分子机制仍然不为人所知。德国MolecularMedicine(MDC)Berlin-Buch,MaxDelbrückCenter的MichaelGotthardt教授和NorbertHübner和他们的同事已发现,RNA结合基序蛋白20(RBM20),以前认为是与遗传性心肌病相关的基因,调节肌联蛋白的拼接。了解心脏功能和衰竭背后的分子学机制,可能导致对这类隐袭疾病更有效的分子学诊断和治疗。

心脏的心室充盈是受肌联蛋白的不同蛋白质异形体调节的,肌联蛋白通过选择剪接形成。RNA(外显子)的蛋白质编码区域以不同的方式连接的过程中,导致多倍的mRNAs(信使RNA)引起多种蛋白质的增加??。

美国Wisconsin-Madison大学的MarionGreaser教授,最近发现一种在大鼠中自然发生的肌联蛋白的拼接的牵拉缺陷,可导致肌联蛋白伸长。“肌联蛋白出生时自然缩短,为通过心脏的血流重新定向,”Gotthardt教授解释说,“但这些老鼠保持过长的胚胎肌联蛋白亚型,这是诱发他们的心肌病的一个原因。”

研究人员在使用全基因组绘图技术后,发现在所有的大鼠中,表达病理肌联蛋白亚型的RBM20都发生了功能丧失的突变。具有这种突变的大鼠也遭受了与RBM20相关的心肌病的痛苦,这与人类患者患有许多相似之处。特别是,心室扩大,心律失常,猝死率增加,并伴随泛纤维化。

研究人员还确定了人类和大鼠共有的由RBM20调节拼接的31个基因组。在这组基因中包括肌联蛋白,从而确证了以前的研究结果。其中的许多基因以前被联系到心肌病,内环境稳态和肌小节生物学。未来的分析将有助于解决他们单独对疾病进展所产生的作用。

Gotthardt教授已开发出一种技术,用以描述个体RBM20突变后的功能,旨在在临床上利用这些研究结果。“我们可以帮助患者了解到,如果他们RBM20的突变将会导致严重的疾病,由此使他们的医生可以制定一个适当的治疗计划。”Gotthardt教授补充说:“我们目前正在利用这些信息,为患有严重心肌病的患者来设计新的治疗策略。”

编辑: yanyingchuan

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