2011年，研究者们用成像技术对痴呆患者大脑内微出血情况进行了研究，并凸显了如何利用脑叶出血情况显示淀粉样蛋白病理改变，并预测死亡率。另外，还发表了在进行抗淀粉样蛋白干预的临床试验中，研究对象的纳入与排除的新指南。
重要进展
痴呆病人脑叶微出血与淀粉样蛋白负荷高有关；
大脑不同位置微出血与死亡率的关系具有不同的病因学；
介绍了检测ARIA的新技术和修饰淀粉样蛋白临床试验参与者被排除的新截断值；
磁敏感加权成像技术在检测微出血方面比梯度回波成像灵敏度高，可能有助于将来对微出血与临床结果之间关联的确定；
对微出血组织病理学结果与影像检测结果的比较，显示需要进一步提高成像技术来准确检测这些病变。
自从利用梯度回波磁共振成像发现痴呆患者大脑内有小点状损伤的首篇报道后（图1），很多研究者都开始描述这种损伤在健康人和痴呆个体中的发生率和流行率——后来这种损伤被称为微出血。微出血流行率，从健康老年人的10%到血管性痴呆患者的60%左右，各不相等。在关于患者进行降低淀粉样蛋白治疗后，通过液体衰减反转回复成像发现微出血发生伴有信号密度增强（这被认为代表血管源性脑水肿的发生）后，这方面研究达到了顶峰状态。在2010年国际阿尔茨海默病（AD）会议上，对FDA的一封警示性进行了激烈的讨论，这显示在降淀粉样蛋白药物的临床随机对照试验中，在排除那些有单个微出血点的病人或终止那些在研究中新出现微出血的参与者的干预这两个方面，都存在这激烈的争论。作为回应，2011年发表了很多关于痴呆相关疾病患者微出血的检测、流行性、临床相关性方面的重要文献，这里面包括一个国际工作组关于引进一项新的科学术语的共同意见。
图1：用MRI检测大脑内微出血。除基底节和丘脑外，显示大量脑叶微出血，说明此71岁有Lewy小体的痴呆老人严重的脑淀粉样蛋白血管病。本照片用3T磁敏感加权成像技术扫描。
2011年初，Cordonnier和van der Flier对当时可获得的关于AD患者脑内微出血的文献进行了综述。他们提出，这些损伤与淀粉样蛋白的病理作用有关，并可能在AD的病理生理学中发挥重要作用。微出血被认为代表着淀粉样蛋白级联假说与血管源性假说之间的联系——而这两种假说都是AD发病机制中被广为接受的两种假说模型。此外，研究者认为微出血发生的位置可提示其发病的病因：脑叶微出血可能与脑淀粉样蛋白血管病（CAA）有关，而脑深部区域的微出血可能与高血压血管病变和血管并发症发病风险增加有关。研究也对痴呆患者微出血的临床复杂性进行了强调。在Henneman等2009年发表的一项研究里，提出微出血除了与认知功能有关外，还与死亡率有关，特别是在多发性损害患者里。但这些研究者没有对这些患者的死因进行分析。
纵观2011年，在Cordonnier和van der Flier的综述发表后的数月内又发表了很多论文，它们大大地拓展了我们关于痴呆相关疾病患者微出血方面的知识。澳大利亚成像、生物标记物和生活方式与衰老研究小组的Yates等在研究中的发现，支持关于微出血与淀粉样蛋白病理作用密切相关的论点。他们发现即使是在健康对照人群里，脑叶微出血（经3T磁敏感加权成像技术（SWI）检测）与较高的淀粉样蛋白负荷有关。淀粉样蛋白负荷是经碳11- Pittsburgh复合物（PiB）PET成像技术检测的。另外，PiB扫描阳性在多脑叶微出血患者中（86%）比仅一个脑叶有微出血者（67%）更常见。Goos等的一项研究结果与这项发现相符，他们用脑脊液中淀粉样蛋白标志物来衡量淀粉样蛋白负荷情况，并证明了脑叶微出血与淀粉样蛋白病理学有关。Altmann-Schneider等对435名老年先天性血管疾病患者的微出血情况与死亡率（并对死因进行了探讨）之间的关联进行了研究。他们发现，与无微出血的参与者相比，有1个或多个微出血的参与者，其卒中相关的死亡风险增加到了6倍。损害部位也对临床预后不良的发生风险有影响：与无任何此类损害的个体相比，无脑叶微出血的患者死于心血管系统疾病的风险为其2倍，而可疑CAA型微出血者的卒中相关死亡风险增加到了7倍。这些发现支持大脑不同位置的微出血有各自的病因的假说，而且可能为向有此类损伤，尤其是有脑叶微出血的患者提供抗凝剂治疗提供依据。
Sperling等为阿尔茨海默病研究协会圆桌会议工作组撰写了一篇综述，强调了在临床试验前和进行中对淀粉样蛋白相关的成像异常（ARIA）者，检测其微出血情况的重要性。
MRI检测到的这些异常成像情况，被认为代表着抗淀粉样蛋白的免疫治疗后出现“血管破裂”的疾病谱。其工作假说是“血管源性脑水肿（现在被称为ARIA-E）仅引起血管内蛋白性液体漏出，而微出血（它被归于一个新类别：ARIA-H（H表示出血））可导致更广泛的血管内容物漏出而引起血液细胞越过血脑屏障。”基于脑叶损伤数目可能与有无CAA及其严重程度有关，对于那些临床试验里的患者来说，在进入试验时就有微出血可能是一个发生ARIA的危险因素。
考虑到ARIA危险性的不确定性及CAA的严重性，Sperling等推荐在淀粉样蛋白修饰疗法治疗AD患者的临床试验中，以出现4个微出血点为排除研究对象的截断值。这份新的指南允许成像检测中存在的变异性，并反应了少量微出血点临床关联的不确定性。研究者还进一步申明，在临床试验中患者新发生无症状微出血不应自动将其排除出继续接受深入治疗；实际上，由于缺乏足够的数据，目前并没有确切的作为排除标准的截断值。作者强调，对微出血点进行计数不是精确的科学方法，其不确定性由于不同的MRI技术检测这类损伤有不同的灵敏度而更显复杂。
在2011年5月Stroke杂志上的一篇文章里，Goos等利用140名因记忆问题入院的病人，比较了传统的梯度回波成像技术与SWI对检测其微出血情况，并试图发现微出血情况是否与不同病人及临床特征有关。与预料的结果相符，使用更先进的SWI技术来检测患者是否有微出血，其灵敏度比传统的梯度回波成像检测更高（40% vs 23%）。与梯度回波成像检测相比，SWI发现患者个体内微出血点数目更多。不过，损伤点数目与临床结果及其他影像学结果之间的关联有限。微出血的临床关联性可能主要依赖于其大小与位置，而不是一个视野中损伤数量的多少。作者们总结道，虽然新的成像技术能显示更多的损伤数量，传统的成像技术已经可以检测到有临床相关性的主要损伤。新成像方法可能有助于确定损伤与临床或影像学结果之间的关联，不过这些方法的有效性亟需得以验证。
De Reuck等在Cerebrovascular Disorders杂志上发表了一篇文章，在这篇文章里，他们用一种有趣的方法来对MRI检测结果的病理学进行了验证。研究者对20个有不同种类脑血管损伤的AD患者的大脑尸解样本进行了检测。他们利用7.0T T2*计权MRI对45个大脑半球、脑干、小脑大断面进行检测，并与血肿、微出血及组织学成像检测结果进行了配对比较。在皮质和皮质下区域，T2*成像对微出血检测的灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值均非常高。不过，仅对MRI结果的分析显示，由于纹状体有较多的铁沉积，它对纹状体微出血情况的估计过高，而实际上，检测结果与是否真正在出血无关联。另外，T2*检测到的深部白质信号降低是由于死后血管内血栓造成的。对这些研究结果进行考虑后，我们认为需要更多的研究对此方面进行探讨，才能让我们全面了解AD患者MRI与病理学改变之间的关联。
通过对2011年发表的这些文献的分析，我们得出结论，脑叶微出血是淀粉样蛋白病理学改变的标志物，它与卒中相关的死亡有关。对参与抗淀粉样蛋白治疗临床试验的患者们需要进行充分的分析。用优化的成像方法来检测微出血极为重要，需要新方法来评估病理改变与临床之间的关联并对其进行精确化。
