多囊卵巢综合征妊娠期并发症

多囊卵巢综合征是青春期和育龄期妇女常见的内分泌和代谢紊乱性疾病,临床特征为不排卵、稀发排卵伴有雄激素水平升高、高雄激素表现,PCOS患者常伴有高胰岛素血症及糖代谢异常,高同型半胱氨酸血症和纤溶活性异常等,以上特点使育龄期患者生育能力下降甚至不孕,而怀孕后的患者还容易出现一些并发症,如早期自然流产、娠期糖尿病、妊娠期高血压等。李红等总结30例PCOS患者妊娠结局中,发生妊娠期糖尿病占20%,妊娠期高血压疾病占16. 67%,明显高于自然受孕组。本文就PCOS患者妊娠期并发症的病理生理特点做出综述。

1.多囊卵巢综合征与早期自然流产

1.1  PCOS患者卵泡局部存在功能障碍 PCOS患者表现为窦前卵泡过多,并很少发育至窦卵泡,而卵巢局部雄激素水平升高,卵母细胞长期处于异常的微环境中,其本身质量欠佳,受精率下降,流产率增高。而对PCOS患者进行控制性超促排卵前进行预处理,如应用胰岛素增敏剂二甲双胍,改善患者的胰岛素抵抗状态,可以减少早期妊娠丢失。

1.2  PCOS患者子宫内膜容受性降低  正常妇女在胚胎种植时,雌激素受体和孕激素受体茌合适的雌(孕)激素比例及相应的反馈调节下,子宫内膜达到能够容受胚胎的最佳状态,使胚胎成功种植。PCOS患者常出现孕激素相对不足,而多个小卵泡发育导致雌激素水平比正常妇女高,雌(孕)激素比例失调,引起子宫内膜容受性不佳,影响胚胎着床。另外,PCOS患者雄激素水平升高,子宫内膜的雄激素受体增加,也间接影响子宫内膜对胚胎的容受性,罗璐等将576例进行首个IVF-ET的PCOS患者分为高雄激素组、高LH组、高雄激素+高LH组,发现高雄激素组及高雄激素+高LH组的临床妊娠率均显著低于激素水平正常的对照组;在早期流产率方面,高雄激素组及高雄激素+高LH组在数值上较激素水平正常的对照组略高,但差异无统计学意义。可见,高雄激素对PCOS患者进行IVF-ET后的妊娠率起到负面影响。因此,临床E常对高雄激素患者在进行IVF之前进行预处理,降低雄激素水平,以提高临床妊娠率。胰岛素抵抗是PCOS患者的代谢特征,常见于PCOS伴有肥胖的患者,体重正常的PCOS患者部分存在一定程度上的胰岛素抵抗。胰岛素通过卵巢表面的胰岛素样生长因子受体或自身受体作用,使卵巢的卵泡膜细胞合成过多的雄激素。同时,高浓度的胰岛索刺激子宫内膜腺体和间质细胞增生,也可能对子宫内膜容受性产生一定的影响。对伴有胰岛素抵抗的PCOS患者在促排卵前服用胰岛素增敏剂可以显著改善其妊娠率和降低流产率。有研究对92例PCOS患者在服用达英35和二甲双胍(比格列酮)后促排卵(排卵率71. 43%,妊娠率45. 7%),显著高于只进行达英35后促排卵治疗者(排卵率43. 5%,妊娠率31. 6%),流产率显著降低(服用后为9. 5%;服用前25. 0%)。同时,高胰岛素水平使血纤溶酶原激活抑制因子( PAI-1)浓度升高,纤溶活性下降,子宫内膜的血液供应不足,使子宫内膜容受性受损,妊娠后,PAI-1诱发胎盘血栓形成,限制滋养细胞增生,容易发生早期妊娠丢失。

另外,PCOS患者的血浆中同型半胱氨酸水平增加,增加了血管内皮的氧化应激,激活血小板,刺激血管平滑肌细胞增生,同时在母胎界面局部干扰子宫内膜血流,使胚胎不容易种植或妊娠早期流产。

PCOS患者各种控制性超促排卵方案也可能与早期妊娠流产有关,一般CC(HCG)方案容易产生高于生理浓度的雌激素,GHRH-a参与的方案则容易发生孕激素水平不足。不过,有报道OHSS并不影响卵子的质量。

近年来,芳香化酶抑制剂作为促排卵药物也得到一定范围的应用,它的优点是促进单卵泡发育,减少了多卵泡发育引起的雌激素水平过高,但它由于抑制体内雌激素向雄激素转化,导致体内雄激素水平蓄积,这可能影响子宫内膜容受性以及胚胎自身的发育。

2.PCOS与妊娠期糖尿病(GDM)

随着生活质量的提高及孕妇平均年龄的增长,GDM发病率呈逐年增加的趋势。40% - 60%的PCOS(特别是肥胖者)患者存在胰岛素抵抗,而妊娠后胎盘合成的胎盘生乳素、性激素以及母体肾上腺皮质激素都具有拮抗胰岛素的功能,使孕妇体内组织对胰岛素的敏感性下降,导致GDM的发生。GDM与PCOS由于具有共同的病理生理基础,两病之间关系密切。患者胰岛素B细胞代谢异常,加之常见肥胖体型,身体脂肪的增加降低了胰岛素的敏感性,加剧了胰岛素抵抗。根据世界卫生组织1991年对胰岛素抵抗的定义为胰岛素刺激的清除率受损,葡萄糖一胰岛素钳夹是实验室诊断的金标准。PCOS妇女妊娠后加重糖耐量受损程度,产后恢复慢,更易发生持续性的糖尿病。值得注意的是,GDM患者如果在孕期血糖控制不良,可能累及至卵集,直接刺激卵泡膜细胞增生,并作用于卵巢间质细胞,合成胰岛素样生长因子-1( IGF-l),通过IGF系统,使雄激素的合成增加,导致产后PCOS的发生。汪革平对92例PCOS已育患者追问病史,既往发生CDM高达77. 3%。这要求对PCOS患者的孕期管理应高度重视,细致严密的管理可以使PCOS患者合并CDM孕妇平稳度过妊娠期,围产期母儿并发症发生率可无显著增加。

3.PCOS与妊娠期高血压疾病

妊娠期高血压疾病包括妊娠期高血压、子痫前期、子痫以及妊娠合并慢性高血压等,是常见的妊娠合并症,病情危重者可危及母儿生命。PCOS患者患妊娠期高血压疾病的发生率较正常人群多见。Dale等报道妊娠期高血压疾病在PCOS组中发病率为11. 5%,而对照组仅为0.3%,再根据有无胰岛素抵抗将PCOS患者分为两组,发现子痫前期发生率只在有胰岛素抵抗的PCOS组中升高,提示胰岛素抵抗可能是导致PCOS患者妊娠期高血压疾病发病率升高的重要因素。高胰岛素血症可促进血管平滑肌细胞增生,导致管腔狭窄,血管阻力增加。同时,高胰岛素可促使肾脏的再吸收增加,导致血容量增加;胰岛素敏感性降低可能使细胞钙代谢增加,而慨钙血症是子痫前期的已知诱发因素;高胰岛素血症也可能通过激活交感神经系统,促进水钠潴留,增加高血压发生的风险。另外,PCOS患者高雄激素血症对妊娠期高血压疾病有一定的作用。雄激素可增强血管对花生四烯酸、去甲肾上腺素的反应,使血管收缩,雄激素还能增加血小板的聚集,使原本血液处于高凝状态的孕妇更加容易发生微小的血栓,血管阻力增加,导致高血压。雄激素还可通过降低肝脏对胰岛素的降解,加重高胰岛素血症和胰岛素抵抗。

综上所述,高雄激素血症和胰岛素抵抗是导致PCOS患者妊娠不良结局的主要原因,其在妊娠各个层面,通过影响全身代谢和局部种植等作用导致不良妊娠结局。Palomha等对97名PCOS初孕妇女进行分类,其发生不良妊娠结局和不良新生儿结局(流产、妊娠期高血压疾病、CDM、产前出血、胎盘早剥、胎儿生长受限)的危险度分别为稀发排卵型1. 57[95% CI(0. 85 -2.52)];无PCOS型2.23[  95%  CI(1. 21 -3.15)];无高雄激素血症型0. 54[ 95%  CI(0.09 -1.63)];有排卵型0.48[95% C1(0.31 -0.78)],体现了不良妊娠结局与排卵功能障碍和生化睾酮水乎密切相关,而排卵功能障碍又与胰岛素抵抗和高睾酮水平密切相关。PCOS患者在孕前通过治疗改善高胰岛素和高雄激素状态,不仅增加排卵率和妊娠率,对维持正常妊娠,减少妊娠并发症也是非常必要的。