EASO/ESH共识：肥胖和顽固性动脉高血压

肥胖和高血压对心血管危险的相互作用

肥胖能驱使血压升高。此外，肥胖影响总体心血管和代谢危 险。多年来，在高血压指南中，血压值支配着危险评估和治疗决策。2007年，欧洲高血压学会动脉高血压管理指南强调，动脉高血压的诊断和处理需要与总体心 血管危险相联系[36]。因此，对每个患者都应寻找心血管和代谢危险因素、亚临床靶官损害如左室肥大、和确诊的心血管肾脏病变。当前的指南包括了作为影响 预后的一种因素即腹部肥胖。而且，代谢综合征因其基本的胰岛素抵抗被认为是一个重要的危险标志物[36]。

肥胖与心血管危险增高相关的事 实倍受人们关注。然而，肥胖和心血管危险的关系是复杂的。例如，年轻人死于肥胖相关的卒中和心血管疾病的危险高于老年患者[45]。观察表明过多的脂肪在 早年就对心血管系统有不良影响[12]。另一项费解的观察是在确诊心血管病的患者，超重和肥胖可能有保护作用。这种现象常常被称之为“肥胖悖论”。在一项 纳入了22 576例合并冠心病的高血压患者，比较两种不同降低治疗策略的研究中，就血压降低而言，肥胖患者反应较差。但是，与体重正常组相比，超重和肥胖患者发生死 亡、非致死性心梗或非致死性卒中的一级终点较少[46]。对老年收缩期高血压方案（SHEP）试验的数据做了一个相似的分析。这项随机、双盲、安慰剂对照 的试验，对4736例年龄在60岁以上有单纯收缩期高血压的男女患者，评价了降压治疗的效果。在安慰剂组，死亡或卒中的发生与BMI无关。治疗组的男女患 者，卒中和死亡与BMI之间呈U型关系，死亡率最低点在男性为25.8 kg/m2，在女性则为29.6 /m2[47]。相反，在ST段抬高的心肌梗死后的住院死亡率，在BMI40 kg/m2的患者高于肥胖不太重的患者，即使急性和慢性治疗两者相似且入院时前者的表现更良好[48]。总之，文献提示与动脉高血压和肥胖相关的危险，可 能并非总是相加的。然而，在临床危险评估中应当处理的这两种危险因素之间复杂的相互作用，尚未明确确立。

对肥胖患者的血压测量

适 当的血压测量，对肥胖患者可能是挑战[49]，对高血压的诊断、危险分层和治疗随访同等重要。虽然对这个问题的深度讨论超出本研究的范围，读者可参考欧洲 指南的详细介绍[36，50]，下述问题应当要考虑。推荐一种标准的方法测量诊室血压：在一安静的房间内，受试者取坐位，休息一会才开始测量。然后，应反 复测量以排除作为错误血压值来源的大的变异。应在血压较高的手臂测量，以后测量应在同一手臂。袖带应放置在与心脏同一高度，手臂应有支撑。无论应用哪种技 术（诊室、家庭、24小时血压测量）使用适宜大小的袖带是至关重要的。太短和不适宜包绕上臂的袖带气囊，可引起假性增高的血压。当选择血压袖带时，上臂周 径的测量是有用的。推荐下述袖带气囊大小：上臂27–34 cm，袖带气囊13×30 cm；上臂35–44 cm，袖带气囊16×38 cm；上臂45–52 cm，袖带气囊20× 42 cm。因此，对很多肥胖高血压患者，常规尺寸的成人血压袖带不够大，以致不能获得适当的血压测量。

处理并发症

在 心血管和代谢危险评估后，对一个肥胖的高血压患者，需要仔细考虑治疗策略，以达到最佳的危险降低。因为肥胖有可能升高血压并可能增加代谢和心血管危险，减 肥应当成为一级治疗目标的理念是令人感兴趣的。而后，减肥可独立于血压改善高血压相关的靶器官损害。例如，减肥可减少尿白蛋白排泄和减轻左室质量 [51-53]。ESH/ESC2007年指南建议，超重的患者应进行减重或维持体重[36]。指南承认这一推荐需要足够行为和专家的支持，但没有提供患 者应如何减肥的细节。这一推荐的理由是减肥对总体危险可能有有益的影响，并认为减肥可降低血压。减肥对已确诊心血管病的患者有害的可能性没有得到充分解 决。EASO并没有提供关于处理肥胖高血压患者的特别指南。很多肥胖高血压患者最终需要降压药物。虽然消瘦和肥胖高血压患者的基本病理生理可能不同，但当 前的指南对肥胖患者，没有提供特殊的降压治疗推荐。

减肥对血压的影响：事实还是谎言？

最 近欧洲高血压学会工作组一篇关于肥胖的科学声明复习了减肥对血压影响的证据[54]。总的来说,血压降低归因于减肥可能会过于乐观,因为他们是基于短期减 肥研究。事实上，在主动减肥期、体重维持期和随后的体重反弹期，血压的改变可能是不同的。而且，只要血压是“脂肪敏感的”还是“脂肪抵抗的”，个体血压对 减肥的反应是不一样的。个体血压反应还依赖实际的基线血压。减肥对血压的影响可能受到很多并存因素包括能量平衡、饮食成分、体力活动、合并症、遗传因素和 并用药物治疗的调节。最后，在大多数肥胖研究中，血压不是一级终点测量，因而可能没有被正确测量。

通过生活方式干预减肥

生 活方式干预是肥胖管理方案的主要措施，而且在动脉高血压的预防和治疗中也予以提倡。几项临床试验检验了减肥对血压的长期（≥1年）影响[54]。高血压预 防试验是这些试验中最大的一项，是在未治疗的、中度超重、舒张压增高或正常的男女中进行的[55-57]。在6个月时，与平常护理组相比，最大减肥4.5 kg，继以进行性体重反弹3年。随着减肥，在6个月后，血压降低3.7/2.7 mmHg，18个月后降低1.8/1.3 mmHg，6年后降低1.3/0.9 mmHg。7年后，对体重的干预作用已经消失，而对偶测血压的有益影响仍然明显。1篇纳入了在1966 – 2002年间发表的、25项非药物减肥随机对照试验、共4874例参与者的汇总分析提示，平均每减轻1 kg体重，血压降低1.05/0.92 mmHg[58]。尽管经常由这样简单的数字所提示，但正如经饮食和手术减肥对比研究显示的，血压降低和体重之间的线性关系，既不能假定为任何给定的开始 血压，也不能假定为任何给定的减肥量。从长远来看，为达到临床有意义的血压降低，可能需要更大的体重减轻，但是这种益处可能是短暂的，因为极少患者单纯通 过生活方式改变，能保持长期减肥达3–5%以上。这个问题在当前的高血压指南中并没有解决。

减肥药

在 当前的高血压指南中，减肥药并没有作为可能的辅助治疗来讨论。在1篇汇总分析中，显示肠道脂肪酶抑制剂奥利司他与安慰剂相比，可减轻体重平均约3 kg[59]。一项研究对已经治疗但未充分控制血压的患者，比较了奥利司他与安慰剂联用低热卡饮食治疗的效果。与安慰剂相比，奥利司他可额外减重2.7 kg，并使舒张压更大降低2.2 mmHg[60]。这一观察得到了5项安慰剂对照研究累计数据分析的支持[61]。

在一项汇总分析中， 显示去甲肾上腺素和5羟色胺再摄取抑制剂西布曲明（在欧洲现已撤市），与安慰剂相比，可使体重额外减轻约4.2 kg[59]。当西布曲明治疗与强化生活方式干预一起进行时，1年体重减轻12 kg[62]。西布曲明的主要心血管副作用与其抑制外周组织中的去甲肾上腺素（NE）摄取有关。西布曲明增快心率，尤其是在直立位时[63，64]。在某 些而非所有患者，西布曲明可升高血压[65，66]。易升高血压和心率的外周NE摄取抑制剂，与通过“可乐定样”机制降低中枢交感活性产生的大脑中NE摄 取抑制剂联用，可以解释各种反应[67，68]。

利莫那班，一种大麻样受体1拮抗剂（也已撤市），在一项大型III期方案对不同患者人群 （RIO-利莫那班治疗肥胖）进行了试验[69-72]。用利莫那班治疗非糖尿病患者，与安慰剂相比，可额外减轻体重5 kg。利莫那班不干扰减肥引起的血压改变[73]。开发有效而耐受良好的减肥药已被证明是极大的挑战，尤其是因为监管当局日益苛刻的要求，现在要求心血管 安全性须经长期预后试验来证明。西布曲明[74]和利莫那班[75]都未能显示心血管益处，尽管它能良好维持减肥，但在服用西布曲明的高危患者中，（非致 命）事件更常见。然而，一项最新的西布曲明预后试验的分析显示，用西布曲明或安慰剂治疗第一年减肥的程度，与5年随访期一级预后事件和心血管死亡危险进行 性降低相关[76]。响应者分析应纳入减肥药的风险-效益分析。在临床情况下，非响应者常常停用减肥药。

尽管单用生活方式干预要达到长期 减肥难以成功，但人们对寻找有效而耐受良好的、既能减肥又能改善血压控制的药物，仍有兴趣。最近一项临床试验针对减肥和危险因素，对两种剂量的芬特明和控 释托吡酯联用，作为饮食和生活方式改善的辅助，检验了其有效性和安全性。在56周时，用安慰剂组体重改变-1.4 kg，用较低芬特明/托吡酯剂量组，体重减轻-8.1 kg，而用较大剂量组体重减轻-10.2 kg。在高血压患者，安慰剂组血压降低4.9/3.9 mmHg，而在低剂量和大剂量治疗组，血压分别降低6.9/5.2 mmHg和9.1/5.8 mmHg[77]。这种对体重和血压的有利影响能否转换成心血管预后的改善，目前未见报道。

胰高糖素-样肽（GLP）-1受体拮抗剂利拉 鲁肽，以2.4和3.0 mg/d的剂量，接近用于治疗糖尿病剂量的两倍，作为非糖尿病个体的减肥治疗，已完成2期临床试验。在一项对完成者的分析中，治疗2年平均体重比基线减轻 7.8 kg伴有收缩压降低12.5 mmHg[78]。在筛查和随机化之间，所有组平均收缩压都降低了5.7 mmHg，舒张压降低了3.7 mmHg，脉搏率减少0.9 b.p.m。然而， 在2年随访时平均心率增加3 b.p.m. ，这一发现可能成为人们担心的一个原因。