Graves眼病的病理生理、临床表现及诊断治疗

Graves眼病（GO），又称甲状腺相关性眼病（TAO）、内分泌突眼、浸润性突眼、甲状腺眼病、免疫性眼眶病、免疫相关性眼病、甲状腺眼眶病、Graves眼眶病等，命名依其病情侧重点不同而存在差异。GO是一种常见的内分泌疾病，在眼科占眼眶病20％ ，成为主要致盲原因之一。

【病理生理】

GO可能最初由于T淋巴细胞在甲状腺及眼眶部位与一种或是多种抗体发生自身免疫反应，从而触发一系列变化，如细胞因子的释放。这些细胞因子刺激眼眶成纤维细胞、脂肪组织增生，以及成纤维细胞分泌亲水性的葡糖氨基聚糖类，这些都促使了眼病的发生。此外，B细胞参与了抗原呈递及自身抗体生成的过程，促甲状腺激素（TSH）受体、胰岛素样生长因子1受体可能充当了自身抗原的角色。目前认为环境因素对突眼的发生发展也起着重要的作用，但关于基因易感性方面知之甚少。

【临床表现】

1. 与甲亢的关系 甲亢不是GO的必备条件，少数患者（＜10%的患者）甲功正常或减低）。50%的Graves'病（GD）会并发眼病。

2. 常见表现 突眼，眼睑挛缩、结膜充血水肿，眼外肌功能障碍引起的眼球活动受限、复视等，角膜暴露引起的畏光、流泪、沙砾感、疼痛等，这些都会影响到日常生活。

3. 严重表现 其中3～5%患者因甲状腺功能障碍引发视神经功能障碍而影响视力。

4. 病情的变化 GO处于是一个变化的过程，可表现为逐渐恶化、保持不变或是自然好转。目前认为GO在最初1～2年为炎症阶段，此后逐渐进入平台期或称为稳定期，最终进入静止期。

【疾病评估】

1.GO眼部病变分级（表3-3）

【诊断依据】

1．症状体征 通常双眼，也可以不对称或是单眼发生，这些症状常常伴随甲亢发生，但也可先于甲亢或是甲亢之后发生。对于典型病例易于诊断，但是对于甲功正常、单侧眼征的患者诊断还是有一定难度。

2. 实验室检查 伴甲亢的G0患者可有甲状腺激素（TH）及促甲状腺激素（TSH）水平的异常。促甲状腺素受体抗体（TRAb）对GO有一定的特异性和敏感性。TRAb检查有助于诊断。

3．影像学检查 包括球后B超、眼眶部CT及MRI等。GO眼眶影像学特点：眼外肌梭形肥大（肌腱相对减少），眶内纤维脂肪组织增多；后期增生肥大的肌肉可压迫邻近组织，如眶尖部的视神经等。

【鉴别诊断】

对于单侧或双侧突眼，以及眼外肌肿胀的病例需要同以下疾病鉴别：

1. 眶内肿瘤 眶内肿瘤多属实质性占位病变，可致眼压增高、眼球外突，易于GO单侧眼球突出相混淆。但眶内肿瘤所致突眼，一般无上睑肥厚或浮肿，无上睑挛缩，轻压眼球时有实体感，弹性差，而GO所致突眼，属软组织肿胀，压迫眼球时，有一定弹性感。此外，GO常伴甲亢，必要时可做B超、CT、MRI扫描明确诊断。

2. 急性结膜炎 可引起睑结膜充血、水肿、畏光、流泪、异物感等，易于早期或急性活动期GO相混淆。但急性结膜炎无上睑挛缩、无眼球突出，属外眼疾病，CT或MRI无眼外肌增粗，且治疗后易恢复。

3. 炎性假瘤 可引起眼球突出，多为单侧，睑结膜充血、水肿及眼球运动障碍等，且CT发现眼外肌增粗，易与GO混淆。但炎性假瘤眶缘可能有肿物，一般无上睑挛缩；血IgM增高、抗核抗体（ANA）阳性，可查见平滑肌抗体；一般不伴甲亢；CT扫描，可见眼外肌肌腹、肌腱均增大。而GO眼外肌为梭形肿大，肌腱无增大。此外炎性假瘤球后脂肪内可有密度增高的浸润块状影，形状不规则，边界不整齐，密度不均匀。

【治疗方案】

GO治疗应该包括内分泌及眼科的治疗。合适的治疗依赖于对疾病的全面详细评估。疾病严重度及活动性的不同决定了GO特异性治疗的不同。轻度GO除了给予一些局部治疗外（眼药水、膏，墨镜，减少复视的棱镜等），不需要其他相关治疗，但这些患者应常规每3～6月随访一次，因为25%的患者可能从轻度进展为中重度。

1. 危险因素祛除 有眼病的患者，对眼病不利的一切危险因素都应该祛除，如戒烟等。

2. 对症治疗 针对患者出现的眼部异物感，可给与各种人工泪液，对于长期应用者应选用不含防腐剂的人工泪液。采取仰卧位睡眠姿势，升高床头，或是适当使用小剂量利尿剂可以缓解眶周和眼睑水肿。戴太阳镜可缓解畏光现象。

3. 甲功异常的治疗 甲状腺功能异常，包括甲亢及甲减，均应给与纠正。有研究表明抗甲亢药物能减轻眼病，但抗甲亢药物并不能改变GO病程；131I治疗Graves'病，15%患者眼病可能会加重。131I治疗后GO加重的危险因素包括吸烟、严重的甲亢（高T3，≥5nmol/L）、高水平的TRAb、131I治疗后未治疗的甲减等。强的松预防治疗对于大多数甲状腺功能亢进的GO接受131I治疗的患者是一个很好的选择。对伴有高危因素的Graves病患者吸碘治疗后1～3天给予口服强的松（初始剂量每千克体重0.3～0.5mg），逐渐减量，至3月停用，能够预防眼病进展，减轻GO症状。此外，患者碘治疗后2周开始接受左甲状腺素（L-T4，初始剂量50ug/d）治疗，与出现甲减后再加用左甲状腺素相比，可以明显降低GO加重的风险。对于甲状腺功能亢进的GO患者，药物治疗或是甲状腺破坏治疗（如手术及碘治疗），哪个方式更好，尚无定论。

4. 激素治疗

（1）用于威胁视力的甲状腺相关视神经损害的患者 需要立即治疗，通常大剂量静脉或口服糖皮质激素。常用1g甲强龙静脉连续用药3天，后续治疗根据患者对甲强龙的反应不同而定，如果1～2周后患者症状只有轻微改善甚至没有改善，应该立即采取眶内减压术。小样本的随机对照显示初始治疗采用眶内减压术或是静脉使用糖皮质激素，在结果上没有显著差异。

（2）用于中重度、活动性的眼病患者 静脉使用甲强龙4个疗程（500mg，连用3天，4周为一间隔），或采用12周静脉注射总剂量4.5g的甲强龙的方法（500mg/周，连续使用6周，继以250mg/周连续使用6周）能明显减轻炎性改变、改善眼球运动。口服大剂量糖皮质激素也是常采用的治疗方式之一，如强的松（初始剂量40mg或更多），逐渐减量，4～6月停用。研究认为，静脉应用激素的有效率、耐受性均优于口服，且导致医源性库欣的风险要低于口服。

（3）副作用 大剂量激素治疗有可能会发生严重的急性肝损伤，因此，治疗时因监测肝功。目前没有达成对激素治疗的共识，一般甲强龙超过8g的治疗方案不推荐，口服治疗方案作为备选，尤其适用于伴有肝病患者。除了肝功异常，还应该监测激素伴随的其他方面的副作用，如高血压、高血糖、电解质紊乱、胃肠道不良反应、感染等。

5. 免疫抑制治疗 活动期倾向于免疫抑制治疗，非活动期则不提倡免疫抑制治疗。可用的免疫抑制剂有甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺等。免疫抑制剂与类固醇、放疗、手术等方法联合，其治疗效果更显著，但在临床应用过程中，必须重视免疫抑制药的细胞毒副作用。

6. 其他药物治疗 生长抑素类似物（奥曲肽、兰瑞肽等）用于Graves'眼病治疗有效。部分数据显示静脉应用免疫球蛋白也有一定疗效。环胞菌素疗效不及口服激素治疗，但其有助于减少激素用量。部分免疫调节剂药物利，如利妥昔单抗，以及TNF-α抑制剂均对Graves'眼病有效。研究表明利妥昔单抗治疗疗效相同于静脉激素治疗。

7. 球后放疗 也是有效的治疗手段之一，特别是对于眼球活动性受限的患者。有研究认为球后放疗显效率60%，但对突眼、眼睑挛缩、软组织受累的改善，效果有限。常规累积剂量一般每只眼20Gy，在大于2周的时间内行10次治疗，低累积剂量的放疗（10Gy）可能同样有效。球后放疗与口服激素治疗的随机对照研究表明两者有效率无明显差异。研究认为二者联合治疗疗效要优于单一治疗。球后治疗不应用于35岁以下（放疗的远期致癌效应）、伴有糖尿病视网膜病变、严重的高血压（放疗可能会伴有视网膜损伤）的患者。

8. 外科治疗 需要外科治疗的GO不足5%，如果需要两种手术联合治疗时，手术的顺序为眶减压术首选，其次为斜视矫正术，最后眼睑修复术。外科治疗仅适用于长期病情稳定的眼病患者。对于严重影响视力的甲状腺相关性眼病患者，如果大剂量激素治疗1～2周，眼部症状未得到明显改善的，应接受眶减压术。对于急性角膜断裂严重威胁到视力（常常因为严重突眼及睑裂闭合不全所致），局部治疗、眼裂缝合无效的情况下，眶减压术证实可以改善暴露性的角膜病变。眼病处于不活动期6个月以上才可以考虑外科治疗。

【小结】

GO发病及治疗中尚有很多未知及不确定因素，因此缺乏相关指南指导临床工作。对于每一个GO病例，应该进行全面评估，制定恰当的个体化治疗方案。