间质性肺疾病(ILD)是以肺泡单位炎症和间质纤维化为主要病理特征,以进行性加重的呼吸困难为主要临床表现的一组异质性非肿瘤和非感染性肺部疾病,疾病种类超过200种,包括原因已知疾病(如尘埃沉着病等)和原因未知疾病(如特发性间质性肺炎等)两大类。肺纤维化是各种异质性ILD最重要的病理改变之一,是导致肺脏功能障碍,甚至不可逆地发展为呼吸衰竭、死亡的主要原因。ILD患者病情加重通常以呼吸困难进行性加重为主要临床表现。
1.特发性肺纤维化病情加重的原因
特发性肺纤维化(IPF)是特发性间质性肺炎中最为常见的类型,是一种以不断进展的肺纤维化为特征的致死性纤维化性肺疾病,病因不明,其肺脏组织病理表现为普通型间质性肺炎(UIP)。目前缺乏治疗IPF有效的药物,IPF患者中位生存时间为3~5年。通常认为IPF隐匿起病,表现为慢性进行性病程,但部分患者在病情的相对稳定期,会突然出现呼吸困难加重,肺功能恶化。由于缺乏常规肺脏体检,相当比例的患者是由于病情加重首次就医。这种病情加重可能继发于感染、肺血栓栓塞症(PTE)、心力衰竭、有创操作等,也可能是在没有明确诱因下在自然病程中出现的急剧加重,导致呼吸衰竭甚至死亡,称为特发性肺纤维化急性加重(AE-IPF)。
1.1特发性肺纤维化急性加重 1993年,日本学者Kondoh等报告了3例IPF急性加重的病例,认为IPF急性加重是IPF疾病本身的恶化,而不是由感染、PTE或心力衰竭等已知的原因所致。首次提出了IPF急性加重的诊断标准,即Kondoh标准,包括IPF患者近几周内出现呼吸困难,胸片上出现新的双肺浸润影,低氧血症恶化,动脉血氧分压/吸氧浓度(PaO2/Fi02)<225,无明显的感染或心脏疾病的证据。近年来,IPF急性加重引起临床医生和研究者的广泛关注,2007年Collard等复习了以往发表的相关文献,撰写并发表了IPF急性加重的工作报告,即NIH诊断标准(表1),标志着临床医生和研究者对IPF急性加重概念的认同。
IPF急性加重的病因和发病机制尚不清楚,其肺组织病理的特点是在UIP的基础上出现弥漫性肺泡损伤(DAD)。临床表现为呼吸困难,呈急性或亚急性加重。IPF急性加重能够改变IPF患者的疾病进程,降低患者的生存时间,增加患者的死亡率。Song JW等最新的临床研究显示,IPF急性加重1年和3年的发生率分别为14.2%和20.7%。IPF急性加重后1年和5年的生存率分别为56.2%和18.4%。
目前,没有可信服的临床证据证明糖皮质激素对IPF是有效的,在缺乏临床随机对照试验的前提下,IPF急性加重仍应用大剂量糖皮质激素冲击治疗(表2)。即使应用大剂量糖皮质激素治疗,IPF急性加重患者的病死率高达78%-86%。免疫抑制剂环孢素A(CsA)能够抑制T辅助细胞l型的增殖和功能,其阻断基因的途径与糖皮质激素不同,可能用于对糖皮质激素耐药的病例。Inase等报道糖皮质激素联合CsA治疗IPF急性加重,病死率为43%,平均存活时间为10.3个月,而糖皮质激素治疗组病死率为100%,平均存活时间为4.2个月。糖皮质激素联合CsA治疗IPF急性加重的疗效有待随机对照试验的验证。吡非尼酮是一类抗纤维化药物,能够通过降低肺血管渗透性、炎症细胞迁移及在转录水平抑制TGF-B、抑制I型和Ⅲ型胶原mRNA的表达发挥作用。2005年Azuma等日本学者进行了吡非尼酮治疗IPF的随机对照Ⅱ期临床试验,结果发现治疗组无1例发生IPF急性加重,与对照组相比,具有显著性差异(P=0.0031)。但由欧洲和美国多中心参加,吡非尼酮治疗IPF的随机对照临床研究未显示出吡非尼酮对1PF急性加重的治疗作用。氧疗是IPF急性加重患者的必要治疗措施,而机械通气治疗对改善呼吸衰竭的作用并不显著。
1.2引起IPF病情加重的其他原因约50%的慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重是由细菌感染引起的。呼吸道感染也是IPF患者病情加重的原因之一,一方面由于肺泡结构的破坏和肺间质不同程度的炎症和纤维化,容易合并感染;另一方面,高龄、服用激素和(或)免疫抑制剂、合并糖尿病,会导致机体免疫功能下降,也容易合并呼吸道感染。在临床上,IPF患者一旦出现病情恶化,应尽可能完善病原学检查,包括常见的细菌、机会性病原体和常见病毒,进行鉴别。
IPF患者常常存在低氧血症和凝血-纤溶系统功能异常,这些是m发病的危险因素。临床上,IPF并发PTE并不少见,PTE是导致IPF病情加重的因素之一。FIE导致通气血流比例失调,使原有的低氧血症和肺功能进一步恶化。对于IPF病情加重的患者,应当甄别是否合并VTE,重视预防和治疗VTE。合并肺动脉高压是IPF患者预后不良的独立危险因素。研究证实,在静息状态下,采用右心导管测定压力,发现肺移植术前的IPF患者中33%-50%存在PAH。
同时,缺氧导致右心室负荷增加,加重了右心功能衰竭,部分患者左心也可能受累,因此心力衰竭是IPF.病情加重的原因之一,临床上应重视纠正心脏衰竭。
临床研究表明,有创操作,包括纤维支气管镜检查、外科肺活检、肺移植等机械刺激可能导致IPF病情进展。Utz等报道IPF外科肺活检患者近期病死率高达16.7%。值得注意的是,虽然外科肺活检有助于明确病理诊断,但也可能成为病情加重的诱发因素。最新的关于IPF诊治的国际共识,强调了胸部HRCT典型表现作为IPF诊断的重要地位,外科肺活检适用于临床和影像不典型的非IPF患者。
2.其他问质性肺疾病病情加重的原因
2.1 ILD急性加重 与IPF患者相似,慢性非IPF的其他ILD患者,也可能出现急性加重,其肺组织病理显示在原有病变的基础上,出现DAD的表现。患者在短时间,通常是1个月内出现呼吸困难进行性加重,可能是原有疾病自然病程急性进展的结果。对74例非特异性间质性肺炎(NSIP)患者和93例结缔组织病相关性ILD患者的随访研究显示,NSIP急性加重1年的发生率为4.2%,结缔组织病相关性ILD急性加重1年发生率为3.3%,其中类风湿关节炎相关的ILD急性加重的发生率高达11.1%。
2.2 已知原因的ILD的基础疾病活动和暴露因素持续 已知原因的ILD,如结缔组织病相关性ILD.药物相关性ILD、尘埃沉着病、过敏性肺炎、肺朗格汉斯细胞组织细胞增多症等疾病的病情加重,往往与基础疾病进展,暴露因素持续存在有关。应详细采集病史,检查基础疾病是否活动,脱离暴露因素,控制基础疾病活动,才能使病情得到缓解。
2.3肺泡出血 弥漫性肺泡出血是系统性红斑狼疮和肺小血管炎患者病情加重的原因之一。其中系统性红斑狼疮患者肺泡出血的发生率<5%,多为年轻女性。急性起病,多数患者于诊断后30-36个月发病。肺泡出血也可能是疾病的首发症状。胸片和CT扫描显示双肺弥漫性肺泡浸润阴影,分布于肺门周围、基底部或肺野外带,不易与肺水肿和肺部感染相鉴别。肺泡出血往往病情进展迅速,患者因呼吸衰竭而死亡。
2.4气胸和乳糜胸 反复发生气胸是肺朗格汉斯细胞组织细胞增多症、淋巴管平滑肌瘤病等以肺脏囊腔为主要改变的ILD患者病情加重的原因之一,也可以是患者就诊的首发表现。乳糜胸见于淋巴管平滑肌瘤病,是患者病情加重的表现之一。
2.5引起ILD病情加重的其他原因 与IPF类似,呼吸道感染、PTE、心力衰竭等也是其他ILD患者病情加重的常见原因。
总之,由于不同的病因和病理演变机制决定了ILD的复杂性,在临床上应根据各类ILD的特点,分析ILD病情加重可能的原因。呼吸道感染是ILD病情加重的原因之一,但并非“惟一”因素。在临床上应当详细采集病史,避免暴露因素,评价基础疾病的活动性,加强鉴别诊断。针对ILD病情加重的原因进行治疗,防止误诊和滥用抗生素。
