达比加群和利伐沙班解毒剂在体外血样试验中显效

当人们翘首以待华法林替代药物利伐沙班（Xarelto,Bayer/Johnson&Johnson)、阿哌沙班(Eliquis,Pfizer/Bristol-MyersSquibb)以及达比加群(Pradaxa,Boehringer Ingelheim)到来的时刻，却传来了具有讽刺意味的消息——这些药物需要解毒剂。这个活跃的研究领域产生了喜忧参半的结果。目前一项小型研究发现，几种已上市的抗凝血剂可减弱达比加群和利伐沙班的凝血酶活性——从在不同场合同时接受上述两种药物的志愿者血样中发现了这一点。

2012年8月份《血栓与止血学》杂志报道的这项最新发现也为另一项体外研究提供了佐证。后者发表在heartwire，研究显示此类凝血剂可能逆转阿哌沙班的作用。然而，目前为止，没有研究能够证实此类药物可以在临床应用条件下有效治疗新型口服抗凝血剂的急性出血并发症。

文章报道：10例“健康白人男性”随机接受口服单一剂量达比加群（150mg）或利伐沙班（20mg），分别于给药前瞬间和给药2h后静脉取血。15天后，每例患者交叉服用另一种药物。文章第一作者为RaphaelMarlu博士，来自法国格勒诺布尔大学医学中心。

不出所料，两种药物体外均可影响血液凝血酶生成标志物。三种受试抗凝血剂均至少影响某些凝血酶生成的定量参数和动力学参数。定量参数为：内源凝血酶能力(ETP-AUC)和最大凝血酶浓度(peaknM)。动力学参数为：最大凝血酶浓度达峰时间（TTP）和滞后时间（LT）。

对利伐沙班而言（凝血因子Xa抑制剂），两种受试逆转剂——FEIBA(BaxterAG公司,奥地利维也纳)和Kanokad(Laboratoire Laboratoire Français des Biotechnologie, Courtaboeuf,法国)均为凝血酶原复合物(PCC)，对定量参数具有实质性影响，但对动力学参数的影响相对较弱。而另一种受试逆转剂——重组凝血因子VIIa(rFVIIa)Novoseven(丹麦哥本哈根，诺和诺德)的作用恰好相反。另一方面，FEIBA（作者指出其含有活化的FVIIa）对所有的止血参数都有或多或少的影响。对达比加群而言（一种凝血酶抑制剂），Kanokad可影响ETP-AUC但对动力参数无影响。而更高剂量的rFVIIa和FEIBA可以逆转动力参数LT“至接近基线期数值”。

作者认为：基于上述三种结果以及先前开展的动物研究，"理论上，FEIBA似乎是逆转利伐沙班对凝血酶生成曲线作用最合适的非特异性止血剂"，Kanokad和“FEIBA（尤其是FEIBA）似乎是逆转达比加群作用的最合理的方法（正常使用剂量的低剂量）。”

MarcelLevi（荷兰阿姆斯特丹大学）博士在随文社评中指出，这些研究“非常重要并证实了当重度出血或需要对患者进行紧急浸入性治疗时，非特异性prohemostaticagents可能有助于逆转新型抗血栓药物的抗凝作用，”这与动物研究结果一致。Marlu等人研究和的社论之前分别发表于2012年5月25日和2012年6月28日。

另一方面，Levi继续说道，“没有确凿证据表明这些药物能够真正的减少失血并改善抗凝血药物导致出血患者结局，很难设计临床试验来系统性的阐述这一议题。”因此，“充分记录出血患者对此类药物干预的反应非常重要，比如采用登记的方法。”