分分钟搞定:质子泵抑制剂

2015-12-22 00:49 来源:丁香园 作者:司空银河
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质子泵抑制剂(PPI)是治疗 消化内科常规疾病的常用药物之一,大家在临床工作中应用 PPI 时,对其作用机制、副作用、疗程等问题是否真正了解?本文旨在帮助大家更深刻地认识 PPI 并规范 PPI 的临床应用。

PPI 的作用机制

PPI,即 H+-K+-ATP 酶抑制剂,其抑酸作用强,特异性高,持续时间长。胃酸分泌的最后步骤在胃壁细胞内质子泵驱动细胞内,PPI 阻断了胃酸分泌的最后通道,与以往传统胃酸 抑制 药物相比,作用位点不同并有着不同的特点,即夜间抑酸作用好、起效快,抑酸作用强、时间长、服用方便,能抑制基础胃酸的分泌及组胺、乙酰胆碱、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌。


图 1. 质子泵抑制剂阻止氢离子分泌入胃(图片来源于 nps 网站)

不同的 PPI 种类及用法

目前已有的 PPI 共 5 种,下面以消化性溃疡为例为大家详细介绍各种 PPI 用法:

1.  奥美拉唑:为第 1 个上市的 PPI,1988 年面市。

(1)十二指肠溃疡:20 mg/d,po,通常在 2-4 周可愈合;

(2)胃溃疡:20 mg,qd,po,通常 4-8 周可愈合。

2.  兰索拉唑:1992 年上市,是 第 2 个上市的 PPI。

(1)十二指肠溃疡:15-30 mg,qd,po,连续服用 4-6 周;

(2)胃溃疡:30 mg,qd,po,连续服用 6-8 周。

3. 泮托拉唑:为由德国研制的第 3 种 PPI,于 1995 年上市。

(1)十二指肠溃疡:40 mg,qd,po,连续服用 2-4 周;

(2)胃溃疡:40 mg,qd,po,连续服用 4-8 周;不建议疗程超过 8 周。

4. 雷贝拉唑:1998 年由日本推出的第 4 种 PPI。

(1)十二指肠溃疡:10 mg,qd,po,连续服用 6 周;

(2)胃溃疡:10 mg,qd,po,连续服用 8 周。

5. 埃索美拉唑:是最新的 PPI,2000 年由德国研发并上市。

(1)十二指肠溃疡:20-40 mg,qd,po,连续服用 4-6 周;

(2)胃溃疡:20-40 mg,qd,po,连续服用 6-8 周。

消化性溃疡病的诊治规范建议:PPI 治疗十二指肠溃疡疗程 4 周,胃溃疡疗程 6-8 周,对于 H.pylori 阳性的消化性溃疡患者,应首先根除 H.pylori,继续应用 PPI 至疗程结束。

不同种类 PPI 作用强弱


图片来源于 shutterstock 网站

不同的 PPI 在抑酸强度、起效时间、抑酸持续时间等方面到底谁更强?下面为大家逐一介绍。

1. 抑酸强度:已有研究证实,埃索美拉唑抑酸强度明显高于其他种类 PPI,其次为雷贝拉唑,而泮托拉唑、兰索拉唑与奥美拉唑的抑酸强度相似。

2. 起效时间:雷贝拉唑与酶的结合位点最多,因此雷贝拉唑为起效最快的 PPI,可在 5 分钟内起到最大抑酸效果,兰索拉唑次之,奥美拉唑与泮托拉唑再次之。

3. 抑酸持续时间:衡量抑酸持续时间的方法为监测服药后 24 小时内 PH>4 的时间百分比,研究结果显示,口服埃索美拉唑 40 mg 抑酸持续时间长于奥美拉唑 40 mg、兰索拉唑 30 mg、及雷贝拉唑 20 mg。

4. 不同疾病治疗效果:有临床数据显示,在胃食管反流病、NSAIDs 引起的消化性溃疡的治疗方面,埃索美拉唑均优于其他 PPI 制剂,在根除幽门螺杆菌方面,埃索美拉唑优于奥美拉唑。

综上,埃索美拉唑抑酸效果最强,其次为雷贝拉唑,泮托拉唑与兰索拉唑可能优于奥美拉唑。在临床应用中,应根据患者的病情需要个体化应用抑酸药物。

PPI 的不良反应及其机制


图片来源于 shutterstock 网站

PPI 的短期应用有较好的耐受性,但长期服用也可能带来诸多风险,下面我们来讲讲不良反应。

1. 骨折:有多项研究显示,长期应用 PPI、增加 PPI 剂量可增加骨折风险。可能机制如下:

(1)PPI 抑制胃酸分泌,使得胃内 PH 升高,钙的吸收 减少

(2)有学者在体外试验中发现,奥美拉唑对破骨细胞上的空泡型质子泵也有抑制作用,并增加成骨细胞活性,干扰骨组织的吸收-重建平衡,使得骨骼脆性增加,在外力作用下更易发生骨折;

(3)胃内 PH 升高可反射性地引起胃泌素分泌增多,而胃泌素与奥美拉唑均可引起甲状旁腺增生及功能亢进,引起低钙高磷,直接引起骨质疏松。

2. 感染:PPI 可增加感染风险,主要包括呼吸系统感染、自发性腹膜炎及艰难梭状芽孢杆菌感染。

(1)呼吸系统感染:长疗程应用 PPI 及高剂量 PPI 更易患呼吸系统感染。可能机制如下:PPI 抑制胃酸分泌,胃内 PH 上升,上消化道细菌过度生长并移位进入呼吸系统;H+-K+-ATP 酶不仅存位于胃壁细胞内,亦存在于呼吸道,可通过改变呼吸道内腺体分泌液的 PH 值,促使呼吸道内原位细菌过度生长;PPI 可能削弱中性粒细胞和自然杀伤细胞的活性,导致机体免疫力下降。

(2)自发性腹膜炎:既往研究表明,肝硬化患者应用 PPI 可能增加自发性腹膜炎风险,其可能机制为肝硬化患者肠壁水肿,肠道通透性增高,对细菌的屏蔽作用减弱,细菌从肠道侵入腹腔引起自发性腹膜炎,而 PPI 减弱胃肠道屏障功能。然而,近期的多中心大样本前瞻性研究结果显示,肝硬化患者自发性细菌性腹膜炎的发生与 PPI 无关。

(3)艰难梭状芽孢杆菌感染(CDI):与不使用 PPI 的患者相比,应用 PPI 的患者 CDI 的风险增加 0.6-2 倍,可能机制为 PPI 降低胃粘膜屏障,导致机会致病菌如 CD 繁殖、移位、产生毒素,从而引起腹泻。

3. 低镁血症:有研究显示,PPI 的剂量不论高低,均可引起低镁血症,可能机制为长期应用 PPI 可能影响瞬时受体电位 M6 通道的功能,导致小肠中镁的吸收障碍及机体总的镁储备进行性减少,最终耗竭。长期应用 PPI 的患者应定期检测血镁浓度。

4. 缺铁性贫血和维生素 B12 缺乏:有报道称,长期应用 PPI 可能导致缺铁性贫血和维生素 B12 缺乏,其机制为胃内酸性环境是铁和维生素 B12 吸收的重要条件,长期抑酸可能导致铁和维生素 B12 的吸收障碍。

5. 胃底腺息肉:有研究显示,应用 PPI 达 1 年以上的患者,胃底腺息肉的发生风险是不用 PPI 患者的 4 倍,停用 PPI 后可退化、消失。

6. 急性间质性肾炎:1992 年首次报道奥美拉唑引起急性间质性肾炎,随后陆续有其他 PPI 引起急性间质性肾炎的报道。PPI所致的急性间质性肾炎是一种罕见而严重的药物不良事件,PPI 其致病机制尚不清楚,多数学者认为与免疫有关。药物及其代谢产物可作为半抗原,与肾小管基底膜正常成分结合形成一种完全抗原,或沉积在肾间质内作为一种触发抗原,直接对抗该抗原而诱导免疫反应。

7. 骨骼肌与心肌不良反应:有研究证实,PPI 与多发性肌炎等多种肌病有明确的因果关系,此外,有研究显示,泮托拉唑可抑制心肌细胞内钙信号和肌丝活性,从而抑制心肌收缩。

8. 与氯吡格雷联用导致心血管事件风险:有研究显示,氯吡格雷与 PPI 联用增加心血管事件及病死率,其机制为 PPI 属于 CYP2C19 酶抑制剂,而氯吡格雷在肝脏需经 CYP2C19 进行生物转化,因此 PPI 的使用可能会降低氯吡格雷的活性转化和抗血小板效果,增加心血管事件发生的风险以及再次血栓的风险。在各种 PPI 中,雷贝拉唑 85% 经非酶代谢途径代谢,对氯吡格雷的影响最小,其次为泮托拉唑,因其与细胞色素 P450 酶的结合力较弱。

总之,长期应用 PPI 存在多种风险,重在预防,如有可能,应尽量避免长期应用 PPI,如必须长期应用,则应加强对其不良反应的监测,尽量减少不良反应的发生。

PPI 在特殊人群中的应用

1. 肾功能不全:无需调整剂量。

2. 肝功能不全:轻中度肝功能不全无需调整剂量,重度肝功能不全需调整剂量,如奥美拉唑及埃索美拉唑每日用量应<20 mg。

3. 老年人:无需调整剂量。

4. 儿童:奥美拉唑与兰索拉唑可应用于儿童,根据体重,体重<20 10="" 15="" kg="">20 kg 时,奥美拉唑的用量为 20 mg,兰索拉唑的用量为 30 mg,而其他类的 PPI 尚无有关研究报道。

5. 妊娠期及哺乳期妇女:根据药品说明书,各类妊娠药物的安全等级分别为 奥美拉唑(C 级)、兰索拉唑(B 级)、泮托拉唑(B 级)、雷贝拉唑(B 级)及埃索美拉唑(C 级,应根据孕妇具体情况谨慎用药;因所有种类的 PPI 均可分泌入乳汁,哺乳期妇女应慎用 PPI。

总结

总结而言,不同种类的 PPI 抑酸强弱有所差异,其药代动力学亦有所不同,临床应用要个体化;长期应用不良反应较多,应避免长期应用,必须长期应用者,注意定期监测不良反应;最后注意特殊人群的 PPI 使用。

目前,PPI 在消化道疾病中的作用已无可替代,但仍注意应避免滥用以及「敢用不敢停」等现象,只有对 PPI 的方方面面做到「了然于胸」,方能在临床应用时「成竹在胸」。

编辑: 罗妍

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