睡眠性头痛（hypnic headache）是临床少见的头痛类型，又称顺时头痛（clockwise headache）或定时头痛（alarm clock headache）[1]。此病多见于老年人， Raskin[2]于1988年对其做了较为详细的描述，最初所观察的病例为5名男性和1名女性，年龄在65-77岁之间，他们总是在夜间睡眠中因两侧短暂的头痛发作而被唤醒，伴恶心，但无其他自主神经症状，头痛发作出现在每晚基本相同的时间，有时在睡梦中，并且每晚不止发生一次。随后，又有许多单个或系列报道出现在文献中，目前国外所报告的病例数超过90余例，我们在2008年报道了国内2例睡眠性头痛患者[3]。现就其研究进展做以综述。
一、流行病学特点
睡眠性头痛是一种少见的疾病，其确切患病率尚不清楚。1998年美国梅约医学中心头痛门诊所调查的该病患病率为0.07%[4]，2003年Evers等报道睡眠性头痛占门诊头痛病人的0.1%[5]。
2003年Evers 和Goadsby对71例睡眠性头痛患者进行统计分析，发现女性占大多数，女性与男性比例约1.7：1；年龄分布在36-83岁，平均年龄为64+11岁[5]。在2005年他们再次对睡眠性头痛患者进行了人口统计，这次他们所统计的病人数增加到94例，女性仍多于男性，约为3：2，平均年龄62岁（30岁-84岁）[6]。此外，在2005年尚有1例9岁女孩考虑为睡眠性头痛的报告[7]。以上数据显示，睡眠性头痛以年长者多见，但年龄跨度较大。
二、临床特点
睡眠性头痛发生在夜间睡眠中或睡醒后，有时白天睡眠时也可出现头痛，而其他时间一般不发生头痛。疼痛多为双侧性，也可为一侧性或交替性，多数为中等程度的疼痛，约1/3为剧烈疼痛。疼痛性质多为钝痛，也可为搏动性或针刺样疼痛，可伴恶心，但无呕吐。发作频率可每周1次至每晚6次不等，一次发作持续15分钟至3小时。头痛发作十分规律，每次发作时间几乎固定不变。
多导睡眠仪描记发现睡眠性头痛与快动眼睡眠期有关[8-11]。Evers和Goadsby总结的71例睡眠性头痛患者中，行多导睡眠仪描记的7例患者，有3例总是发生在快动眼睡眠期，而且是在第一次快动眼睡眠时，1例发生在非快动眼睡眠的第3期。另外有7例睡眠性头痛患者头痛发作时正处于梦境当中，其中3例梦境非常生动或在梦魇时。很多学者都认为睡眠性头痛是一种快动眼睡眠障碍，但也有观察发现在非快动眼睡眠期也有头痛发生[12，13]，因此，这种假说还存在争议。
三、病理生理学
睡眠性头痛的病理生理过程仍不明确。一些学者认为睡眠性头痛的时间特征与丛集性头痛相似，可以将睡眠性头痛看作是丛集性头痛的一个亚型。但睡眠性头痛无严格的单侧性以及无副交感神经活化的表现，与三叉神经—自主神经性头痛明显不同。所以，多数学者还是认为睡眠性头痛是一种不同于丛集性头痛的独立的疾病。
多导睡眠仪描记发现睡眠性头痛与快动眼睡眠相关，可能与调节睡眠-觉醒周期的脑干神经网络功能异常有关，此推测已被证明，实验发现在快动眼睡眠相，脑干背缝神经核的活性降低[14]。背缝核与中脑导水管周围灰质一起构成抗伤害中枢，功能神经影像学的研究已提示背缝核活性变化在偏头痛发作中起重要作用[15]。因此，背缝核可能是调节睡眠-觉醒周期和疼痛发生神经网络的重要解剖结构，它一方面引起头痛的发生，另一方面使人从睡眠中觉醒。也有人认为，睡眠性头痛与史肯可综合征有相似的发病机制，史肯可综合征是一种快动眼睡眠行为障碍，表现为快动眼睡眠时出现各种异常行为，包括行走、尖叫、肢体颤搐、甚至出现攻击行为，这种现象被认为是快动眼睡眠时锥体运动系统被激活所致[5]。
睡眠性头痛在每晚固定时间发作，影响睡眠周期的药物，如锂剂、褪黑素等治疗有效，提示睡眠性头痛可能与生物钟紊乱有关。视交叉上核是调控内源性24小时节律的最重要的结构，是节律的起搏点，与导水管周围灰质之间具有传入和传出性连接。老年人慢波睡眠明显减少，夜间觉醒和日间小睡时间增多[16]，丘脑下部—松果体轴，尤其是视交叉上核功能下降，褪黑素分泌的紊乱[17]。视交叉上核通过直接（视黄醛）或间接（膝状神经节）反射，接收环境的光感信息，并以此来调节夜间褪黑素的分泌和环境变化时生物适应相关激素的分泌[18]。部分睡眠性头痛患者给予褪黑素治疗后，头痛缓解。褪黑素表现的止痛作用包括增强GABA的抑制作用，和调节细胞钙内流[19]；它还可以调节5-HT2受体功能[20]。但是，目前还没有关于睡眠性头痛患者褪黑素分泌变化的数据，所以上述推测还有待于进一步证实。
快动眼睡眠时可以出现间断颅内压力升高[21]，睡眠性头痛患者，自发性颅内压升高引起的疼痛，可以在直立位时减轻。之前统计的94例病人中，有8例存在这样的现象，即平卧加重，站立减轻。因此，睡眠性头痛的发病机制也不除外颅内压升高的可能。
四、诊断
睡眠性头痛的诊断主要根据临床表现，国际头痛协会的头痛分类第一版（1988）中未包含睡眠性头痛，在第二版（2004）增加了睡眠性头痛，其诊断标准见表1.
于挺敏教授：睡眠性头痛研究进展
五、鉴别诊断
睡眠性头痛须注意和与睡眠之间存在关系的头痛相鉴别，如丛集性头痛、睡眠呼吸暂停综合征、爆炸样头痛综合征、龟样头痛、夜间头痛—高血压综合征等。
1、丛集性头痛
半数丛集性头痛的患者有夜间睡眠中疼醒的经历，但头痛性质非常剧烈，为绞痛、锐痛、烧灼痛等，伴颜面潮红、球结膜充血、流泪等三叉神经—自主神经性症状；病程可明显区分出发作期和缓解期。在发作期头痛发作频繁（甚至每天发作），饮酒及使用硝酸甘油可激发头痛，发作期持续数周至数月后停止，进入缓解期。
2、睡眠呼吸暂停综合征
患者经常有头痛症状，典型表现为晨起头痛，有时也可出现夜间头痛。晨起头痛的发生与基础SaO2降低导致的收缩压增高有关,由于患者长期低氧血症和高碳酸血症引起的儿茶酚胺、肾素、血管紧张素Ⅱ和内皮素等分泌增加所致。夜间头痛考虑与睡眠中严重的低氧血症有关[23]。
3、爆炸样头痛综合征
此病多在50岁以后发病，其临床特点为头部持续数秒的爆炸样噪声，将病人从睡梦中惊醒，但没有真正实际的头痛发生，通常在由清醒向睡眠的过渡期出现。多导睡眠仪检测表明，症状在睡眠的所有时相均可发生。此现象的短暂性和头痛的缺如有助于鉴别[24]。
4、龟样头痛
发生在早晨睡醒后复又入睡时，头痛呈双侧性，仅在病人将被子盖到头上或把头缩到被下时发作。主要原因是由于缺氧所致，是一种症状性夜间头痛[24]。
5、夜间头痛—高血压综合征
头痛发生在夜间或清晨，主要是由于血压升高所致，也是一种症状性头痛。使用降压药治疗有效，可与睡眠性头痛相鉴别[24]。
六、治疗
治疗丛集性头痛的首选方法，如舒马曲坦、吸氧等，在睡眠性头痛发作时均无明显疗效，仅阿司匹林对个别病人有中等程度的效果。此病的预防性药物最主要最有效的是锂盐，是多数文献推荐的首选药物；其次是氟桂利嗪，其疗效与锂剂相似；此外，吲哚美辛、褪黑素均有良好的效果。晚间应用咖啡因（咖啡）也是一种有效的办法，因为它并不影响睡眠性头痛患者的正常睡眠[4]。β受体阻滞剂、阿米替林和类固醇仅对个别病人有效，最近发现托吡酯也可能有效[25]。非药物治疗如限制睡眠、物理疗法，还没有相关报道。
七、小结
目前睡眠性头痛报道的病例数有限，不能进行系统的研究，发病机制不清，诊断标准还有一定的非特异性，缺乏特效的治疗方法。在今后的临床工作中有待于进一步地认识本病，收集更多的临床资料，对睡眠性头痛进行深入的研究。
