高血压左心室肥厚的研究进展

高血压背景下发生左心室肥厚是心脏对血流动力学负荷增加的一种适应性反应，是心脏长期收缩期负荷增加工作环境下维持心脏排血量的代偿机制，其结果是导致左心室几何型状的改变：即左心室重塑（Left ventricular remodeling ）LVR, 或出现左心室肥厚（left ventricular hypertrophy,）LVH.高血压引起的LVH通常表现为左心室壁厚度的增加，伴有或不伴有左心室腔的扩大。越来越多的研究证明心肌肥厚是冠心病、心力衰竭、脑卒中等心脑血管疾病的独立危险因素。

一、高血压LVH 的发生机制和影响因素

国内相关研究表明原发性高血压中约30%-40%的患者能够检测出LVH,而正常成人LVH检出率是2.5%-5%,因此高血压是引起LVH的主要原因。此外也有研究显示有些高血压患者血压水平与LVH并不成正相关，或者在长期有效控制血压的情况下LVH仍然不能逆转的情况，可见压力负荷并不是LVH的唯一致病因素。目前高血压LVH 的发生机制尚未完全阐明。很多研究表明发生LVH的相关因素是十分复杂的， 包括机械力学因素、神经体液调节因素、细胞内信号传导通路的激活，内分泌因素及遗传因素密切相关。

1、血压本身因素

血压是左心室重塑及肥厚的最直接影响因素，血压的水平及节律变化均与LVH 相关 .已经证明血压的水平及高血压的病程与左心室肥厚的发生密切相关，同时血压是一个随生理需求而不断变化的生命指征，其收缩压、舒张压、脉压的水平及变化均与LVH相关，血压的昼夜节律变化，血压变异性等亦与LVH及靶器官损害相关，此外中心动脉压的水平及变化是左心室肥厚的独立危险因素，因为中心动脉压是反应主动脉根部的血压，更能够反应左心室工作时承受的压力。有临床研究发现收缩压，脉压增高是导致左心室肥厚的主要决定因素。 24小时动态血压监测显示夜间收缩压水平与LVM I 的相关性比白昼收缩压更为密切， 高血压患者如血压变异率大， 昼夜节律消失及夜间血压持续升高， 即24小时动态血压呈现所谓“非勺型”曲线，则易导致LVH 的发生和发展。

2、机械力学因素

高血压时周围血管阻力增加， 导致心脏收缩期压力负荷过重。最近研究表明心肌肥厚过程是通过一种力学传递机制实现的： 即细胞变形传导机制： 体外实验结果显示压力负荷可引起细胞变形， 诱导细胞内cAMP浓度增高及蛋白质合成。表明细胞膜上存在牵张受体，在接受牵拉时开放细胞内信号传导通路，从而激活各种蛋白酶及细胞因子，如丝裂素活化蛋白激酶（MAPK），转化生长因子-β（6） （TGF- β），金属蛋白酶系（MMPs）等活性物质的表达， 刺激心肌细胞核糖核酸和蛋白的表达。心肌纤维蛋白合成旺盛，心肌细胞体积增大， 肌节增多， 伴间质增生， 细胞外基质-整合素-细胞骨架系统进行转导，从而诱发各种肥厚反应，包括蛋白激酶激活、基因表达程序重排和蛋白质的合成增加 导致心室肥厚。

另一方面，除力学作用机制外， 压力负荷还可通过神经体液机制介导引起心肌肥厚。生各种神经体液因子，如肾素-血管紧张素系统（RAS）、儿茶酚胺水平及活性、内皮素及一氧化氮等活性物质有关。这些物质一方面直接刺激细胞生长，另一方面作为次级信号分子调节细胞对压力负荷的适应性反应。已有实验研究发现压力负荷可引起心肌组织中血管紧张素原及血管紧张素酶mRNA 表达增加， 并使正常存在心肌组织中的细胞因子、生长因子得到激活或从细胞内释放和表达上调， 而这些因子是导致心肌肥厚的细胞外触发因子。高血压患者同时存在容量超负荷， 使舒张期室壁与肌节应力增高，肌细胞长度增加。按Frank-Starling 定律， 舒张期心肌纤维长度增加， 必然引起收缩力的增加， 故扩张也可导致肥厚， 表现为心腔扩大， 出现离心性肥厚。

3、高血压LVH的遗传因素

高血压患者左室重量的增加具有一定的遗传倾向。Franmingham心脏研究认为遗传因素可解释一定比例的LVH的发生原因，其中包括基因和环境因素的影响。近年来研究发现存在于心肌细胞膜及细胞内的相关蛋白酶是决定着心肌细胞及基质增生与否的靶点。如遗传性胰岛素抵抗被认为是LVH诱导因素之一，正常情况下，胰岛素可以通过三磷酸肌醇 激酶途径激活内皮细胞中一氧化氮（NO）的产生，导致局部NO水平的增加，发挥扩张血管和抗肥厚效应。胰岛素抵抗和高胰岛素血症是通过抑制磷酸肌醇激酶/蛋白激酶系统，从而促进分裂素原活化蛋白激酶（MAPK）途径的激活，最终发展为心肌肥厚。胰岛素也可以通过增加血管紧张素受体（AT2）mRNA的表达和激活交感神经系统，间接地诱导心肌肥厚。近年来人们发现血管紧张素转化酶（ACE）基因第16内含子中存在287bp的插入/缺失多态性 （I/D），且已证实此多态性与血浆ACE水平显着相关，其中DD型平均血浆ACE水平高于其他基因型，能够增加高血压LVH的发生的频率。辛颖等研究验证了在中国人群中内皮型一氧化氮合酶基因（NOS3）多态性与高血压继发左心室肥厚的关联。

二、高血压左心室肥厚的分类及诊断

首先要明确在高血压前提下LVR与LVH是两个不同的概念，所谓LVR是指左心室几何型状的改变；而LVH是指左心室质量的增加，是左心室重塑的一种类型。目前 LVH的诊断是以传统的心电图（ECG）及超声心动图（2D或3D超声），或核磁共振成像（MRI）为检查手段。有研究显示：高血压LVH心脏超声检出率是65%,而传统的 ECG 方法 LVH检出率是22%.由于敏感性及特异性以超声心动图为最佳，目前均以心脏超声做为诊断LVH的金标准：

1、超声诊断LVH 即采用Devereux （左心室质量）LVM校正公式： LVM（g）=0.8×10.4 〔（IVST+PWT +LVDd）3-LVDd3〕+0.6左心室重量指数（LVMI）=LVM/BSA（体表面积）。 Devereux推荐 LVH诊断标准为：左心室重量指数（LVMI）男性>134g/m2;女性>110g/m2;而适合我国人群的标准是男性>125g/m2;女性

另一方面，应用M型超声切面在心脏舒张期末检测位于腱索水平的左心室后壁或室间隔的厚度，如其绝对值≥12mm时，即可诊断为

2、LVH的心电图诊断

ECG 诊断LVH的标准较多，且缺乏敏感性和特异性，但应用简易方便，且成本低，主要用来体检及筛查为目的的检查，下面介绍几个常用的LVH诊断指标。 （1） Sokolow-Lyon 指数：Sv1 + Rv5 或Rv6 ≥ 40 mm 男性；≥35mm 女性，Ravl≥11mm . （2） Corell voltage 标准：Sv3 + Ravl> 2.8mm 男性；> 2.0mm 女性。 （3） 单项QRS波群诊断LVH参考标准：aVR导联S波>15mm;aVL导联R波>12mm;aVF 导联R波>21mm;V5导联R波>26mm;V6导联R波

3、高血压左心室肥厚的分类

高血压左心室重塑分为：向心性重塑，向心性肥厚，离心性重塑，离心性肥厚等四种情况。研究表明：约52%原发性高血压的LVMI和相对室壁厚度（WT）是正常的，没有发生重塑或肥厚；而在48%的发生左心室重塑高血压患者中35%存在LVH.一般说来，在未经治疗的原发性高血压中向心性重塑及离心性肥厚是最常见的重塑类型。高血压作为一种特定的原因，几乎很少引起心脏单纯的离心性重塑。值得注意的是：心脏血流动力学的改变与左心室几何型相平行；即向心性重塑或肥厚因为左室腔相对变小舒张期充盈受限，收缩期心脏外周阻力增大，心排指数（CI）为正常或低值，是LVH的高危状态，易发生心脏缺血、心律失常或猝死。而离心性肥厚的外周阻力相比较小，CI为正常甚至升高，预后相对较好。

三、 高血压左室重塑的危害及后果

高血压合LVH是心血管事件的独立危险因素，北京地区25~64岁人群高血压伴左心室肥厚10年心血管病事件和死亡观察，2240例高血压患者基线时有LVH 330例，无LVH 1910例，观察结果高血压人群LVH阳性与LVH阴性比较：冠心病、脑卒中、总心血管病事件和总死亡RR分别为1.47、1.79、1.65和1.70,在各终点事件中，男性高血压合并左心室肥厚发生急性脑卒中的相对危险最高， 女性高血压合并左心室肥厚发生急性冠心病的相对危险最高。LVH的预后与其不同的几何型有密切关系，在一项4.8年随访，105例主要终点事件（心血管死亡、脑卒中，心肌梗死）的观察研究中：结果发现向心性肥厚及向心性重塑的事件发生危险是正常几何型及离心性肥厚的3-4倍（见附图）。张娜等研究探讨180例原发性高血压患者左心室肥厚与尿微量白蛋白、血管紧张素Ⅱ及氨基末端脑钠肽前体的关系，90 例合并LVH与90例无LVH进行对照 ,结果 LVH组的UAE、AngⅡ、NT-proBNP均高于 NLVH组及对照组（均P< 0.05），LVH患者UAE、AngⅡ及NT-proBNP与左室质量指数 （LVMI）呈正相关。

还有研究发现LVH患者24 h室性早搏的数量明显多于无左室肥厚的高血压患者。从心率失常分级来看，Lown分级2级或2级以上的室性早搏患者左室重量指数和左室肥厚的发生率均显着高于Lown分级0~1级的室性早搏患者。对高血压左室肥厚的患者进行尸检发现心肌细胞肥大，肌纤维排列无序，间质胶原纤维显着增多，不仅导致左室重构，影响左室功能，而且也是发生室性心律失常的病理基础Cuspidi 等临床试验，通过对1142例未经治疗无并发症的轻中度高血压患者的LVH 及颈动脉IMT检测；发现向心性LVH 或LVR 病例的颈动脉内膜中层增厚比例明显高于正常几何型或离心性LVH 分别为 25%、26% vs 18%、19%,P< 0.05.说明高血压LVH通常与颈动脉IMT增厚相伴随，而IMT水平亦是心血管事件的独立危险因素，ELSA研究显示，在接受治疗的高血压患者中，IMT增厚和斑块是心血管预后重要的独立与血压和传统因素的危险因素。

四、高血压左心室重塑的逆转

临床实践及研究证明长期有效的降压既可以逆转左心室肥厚。金智敏等对763例高危高血压患者进行随机分为目标治疗组（血压治疗靶目标为 140/90mmHg）及常规治疗组（对照组），在平均4.4 年随访期间，目标治疗组平均收缩压/ 舒张压为（133.8 ±6.6/ 79.7 ±5.5） mm Hg ,明显低于对照组（151.7 ±12.7/ 87.7 ±8.0） mm Hg , P < 0.001） .其中基线时目标治疗组142 例存在LVH;对照组 91例有LVH,治疗结束时与基线时对比， 目标治疗组左室重量指数降低14.8 g/ m2 （10.1 % , P < 0.0001） ;对照组下降2.9 g/ m2 （1.8 % , P = 0.53） .目标治疗组66 例左室肥厚消失，左心室肥厚逆转率为46.5 % ,显着高于对照组的31.9 %（91 例中29 例左室肥厚消失， P = 0.03）。目前已经有大量临床循证医学依据表明LVH的逆转可以改善患者的心血管事件发生率及死亡率。ChristianG.早年研究证明高血压治疗过程中心血管事件的发生与基线LVMI水平密切相关；同时亦与治疗过程中LVH是否逆转有关，基线LVMI≥125g/m2 与LVMI < 125g/m2比较，每百人年心血管事件发生绝对数量分别是3及6例次，而通过治疗LVH逆转的病例平均每白人年心血管事件数< 2例次。

最近 Pierdomenico的一项荟萃分析表明：高血压患者基线时LVH的预后主要决定与治疗过程中能否有效逆转， 该研究包括2449 例患者，1900 例基线时存在LVH, 5年间超声随访 969 例有LVH 逆转，其中304例有出现心血管事件；观察结果显示LVH 逆转/ 持续正常左心室质量与持续LVH/ LV H 进展相比， 校正后总的心血管事件H R 为0. 54, P<0.05 .能否逆转LVH主要决定于是否能够有效降压， 能否使血压水平长期维持在较安全的标准，即靶目标水平 （140/90mm）以下。对于降压药而言逆转LVH效果较好的是ACEI 及ARB类降压药。这里介绍几种有效降压及逆转左室重塑药物。

1、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）

心室重塑机制复杂，但AngⅡ在心室重塑中起着重要作用，因此，对ACE抑制，减少 AngⅡ生成是逆转左室重塑的重要途径之一。左室结构与功能：降低室壁张力；减弱代偿性扩张和舒张末、收缩末期压力；改善室壁表面和内层冠状血流。血流动力学：降低血管阻力，心脏减轻负荷，增加心输入量，减慢心率。神经内分泌和旁分泌：降低循环和组织中AngⅡ作用；降低醛固酮，预防继发性钠水潴留；降低循环儿茶酚胺，恢复交感和副交感平衡，抑制缓激肽降解。阻滞AngⅡ的细胞生长作用。

2、血管紧张素Ⅱ受体AT1钙拮抗剂（ATRA）

AngⅡ受体阻断剂选择性地阻断AngⅡ受体1亚型，而不阻断可能对患者有益的2亚型（间接使血管舒张），从而抑制心肌纤维化。ARB对心力衰竭和左室收缩功能障碍的治疗效果优于血管紧张素转换酶抑制剂。LIFE研究证明ARB逆转LVH的作用明显优于 β受体阻滞剂。

3、醛固酮拮抗剂

研究证明，心肌组织（包括心肌细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞）中，除存在 AngⅡ受体外，还有大量醛固酮受体。醛固酮通过其受体直接介导心肌重构（心肌细胞肥大、心肌细胞外基质胶原增加及纤维化）。Ang可通过醛固酮途径直接介导产生心室重构。对心力衰竭患者应用小剂量安体舒通治疗后，观察其对左室重构的影响，发现治疗取得了有益的效果。

4、钙通道阻滞剂

钙通道阻滞剂抗心肌细胞凋亡作用可能与逆转细胞内钙离子超负荷、抑制细胞内钙离子依赖的DNA酶活性及抑制组织肾素-血管紧张素系统激活有关，可以改善心室重构。新近研究表明，在20周自发性高血压大鼠中，与血管紧张素转换酶抑制剂比较，钙通道阻滞剂可显着减少心肌肥厚。钙通道阻滞剂还可通过减少转化生长因子β 等改善心室重构。