颅内动脉瘤（intracranial aneurysm，IA）是因局部血管的异常改变而产生的脑血管瘤样突起。IA破裂出血占自发性蛛网膜下腔出血的80%以上，其发病率、致残率和病死率均较高。通常认为，IA的形成、发展和破裂由遗传、环境、年龄、性别、吸烟、高血压、高血脂、动脉粥样硬化以及血流动力学改变等多重因素造成。近年来，随着研究的不断深入，血流动力学改变及其导致的血管内皮损伤和血管壁炎症等血管因素的变化在IA发生中的作用越来越受到重视。
1 血流动力学因素
目前，血流动力学因素参与IA形成的观点已得到普遍认同。研究显示，壁面切应力（wall shearstress，WSS）、壁面切应力梯度（wall shear stressgradient，WSSG）、切应力震荡指数（oscillatory shearindex， OSI）、血管壁压力、血流速度、血流冲击力等各种血流动力学因素，在IA的形成、生长和破裂过程中起着重要的作用。了解各种参数的作用对于探索血流动力学因素在IA发生、发展和破裂中的作用具有十分重要的意义。
1.1 WSS
WSS是血液流动时血流对血管壁的切向作用力，其作用方向平行于血管壁，是IA发生、发展和破裂的重要因素。WSS的大小与血流速度有关，血流速度越快，血流速度梯度越大，血流产生的WSS也就越大。血管壁局部WSS的改变会触发内皮细胞功能变化和血管重塑，以适应局部血流动力学的变化。这被认为是IA发生的早期血流动力学机制之一。Jamous等的研究显示，面对增高的WSS，IA血流冲击区的内皮细胞会通过释放包括一氧化氮、前列环素和基质金属蛋白酶等血管扩张因子来使瘤壁重塑。Hassan等也认为，高WSS会导致血管内皮细胞释放一氧化氮增加，并导致血管壁退行性变。Meng等通过动物实验证实，血管分叉部位高WSS会导致IA生长。Chien等发现，与未破裂IA相比，破裂IA的WSS更高且更复杂，提示WSS不仅是IA形成的重要因素，也是IA破裂的重要因素。近年来的研究显示，IA的生长和扩大与低WSS相关，局部WSS不足以导致IA壁退行性变和破裂。Akedo等对大脑中动脉动脉瘤WSS分布进行研究发现，动脉瘤WSS平均值低于载瘤动脉。Shojima等对20例大脑中动脉动脉瘤患者进行研究发现，瘤顶处WSS较近瘤颈处低10倍以上，较载瘤动脉处低3倍；临床病理学分析表明，IA破裂易发生于瘤顶。由此认为，低WSS可能会导致瘤壁退行性变和薄弱，进而导致IA破裂。综上所述，高WSS被认为是IA发生和发展的主要因素，而IA破裂出血则与低WSS有关。
1.2 WSSG
M eng等的动物实验显示，动脉分叉处WSS和WSSG均较高，且与动脉分叉处形成的血管内膜垫和血管内膜凹陷有关，而后两者被认为是IA早期形成的病理形态学特征。Wang等的研究证实，lA的形态学和细胞学改变见于以高WSS和正性高WSSG为特征的血流加速区，高WSS和正性高WSSG会诱导血流动力学异常区的病理性重塑。Valencia等认为，高WSSG下高振幅WSS变化会引起内皮细胞疲劳和损伤，从而导致内皮细胞功能紊乱和血管病理性重塑，并进一步诱发IA。
1.3 OSI
OSI代表一个区域随时间变化与WSS相对的方向改变的速度，是预测血管疾病的有用的血流动力学参数。不同OSI值反映了流动振荡水平，即流动方向和强度改变的程度。OSI高表示振荡很大，即该处流体在周期内的流动方向不稳定，随时间频繁变化甚至出现回流等；相反，OSI低则表示该处流动稳定。OSI增高提示该区域WSS方向发生快速改变，但其对WSS的大小并不敏感。Ziegler等的研究显示，与单向的WSS区相比，动脉表面OSI高的区域会出现局部血管内皮细胞的生物学功能异常。Cebral等的研究显示，血流模式不稳定可能导致高OSI以及大面积的高平均WSS区，从而促进IA的发展和破裂。有研究表明，OSI最高区多见于IA顶端和子囊区，而这些区域是IA破裂最常见的部位，因此高OSI与IA破裂密切相关。
1.4 血流速度和血流应力
流动的血液对动脉壁产生的压力统称为血流应力。血流应力包括切应力、压力和张应力，并随着血流速度的变化而变化。Ujiie等对大脑前动脉一前交通动脉交界处血流动力学进行的研究显示，均一流速的血流对前交通动脉管壁的切应力几乎为零，而血流速度不均一时可观察到交叉血流和血流停滞点，停滞点附近的WSS显著增高。这些都是导致IA形成的重要条件。Chien等对同一解剖部位的IA进行分析发现，多数破裂IA的瘤顶血流模式复杂，载瘤动脉至瘤囊的血流速度均降低，瘤顶和瘤颈血流速度最快，但所有未破裂IA均呈单一的涡流。Hassan等的研究显示，体积较大的IA在血流速度高时易于破裂。IA瘤体内血流速度越快，瘤体WSS越高，受冲击的区域越小，IA破裂的风险也越高；同时，IA的形态以及IA与载瘤动脉的关系也会影响局部血流动力学。因此，通过研究局部血流动力学特征可判断IA破裂风险。
1.5 血流模式
IA多发生于颅内动脉分叉处，即载瘤动脉一般都有1条流入动脉和2条流出动脉，流入和流出动脉与IA之间的位置关系直接影响到IA内的血流情况。在IA的发展过程中，瘤内血流模式复杂多样。顶端（分叉处）IA血流模式为血流从流入动脉直接冲击lA，然后沿IA周壁回流至2条流出动脉，形成两侧2个主要涡流（图1A）；而侧方IA形成后，其血流模式为人瘤血流从瘤颈口下游侧流流向IA内，并沿IA周壁回流至载瘤动脉内，再从瘤颈口上游流出，形成1个主要涡流（图1B）。不稳定的流动模式更易促进IA发展和破裂。
图1 颅内动脉瘤的血流流动模式
A：顶端动脉瘤；B：侧方动脉瘤
2 血流动力学因素引起的血管重塑
颅内动脉的结构不同于颅外动脉，其由内皮细胞构成的内膜、平滑肌细胞构成的中膜和胶原纤维构成的外膜3层结构组成，其中发育良好的内弹力层将内膜与中膜分开，但缺乏外弹力层，或只能见到少量的弹力纤维散在于外膜与中膜之间。因此，IA的形成可能与内弹力层结构改变有关。目前观点认为，内弹力层先天性缺损或者由后天因素（如动脉粥样硬化、血流动力学因素、炎症等）引起的内弹力膜退行性改变是IA形成的最主要因素。大量基础和临床研究提示，IA通常发生在颅内血管分叉处或血管弯曲部，血液流经此处时形成冲击流等复杂血流模式，造成血管内皮细胞及其连接受损，炎症细胞和炎性物质等更易进入内皮下，进一步引起血管壁炎症和血管重塑失调。在血流冲击下，动脉分叉处的内皮细胞密度显著降低，因此血流冲击造成的内皮细胞变化可能是诱发IA形成的关键因素。Jamous等通过研究实验性大鼠IA的形成机制首次提出，血流动力学变化引起血管内皮损伤后血管壁炎症反应是IA病理性形成的基本步骤，并推测IA的形成过程分为以下3个序贯阶段：（1）血流动力学变化引起血管内皮损伤；（2）炎症带的形成和发展；（3）巨噬细胞和蛋白水解酶降解导致动脉管壁囊状扩张。Lehoux等认为，动脉表面WSS能改变血管内皮细胞压力感受器的生物学信号，从而影响血管内皮细胞的生物学功能。Frosen等应用免疫组织染色法对人IA瘤壁细胞构筑进行的研究显示，IA瘤壁存在内皮细胞损坏、平滑肌细胞凋亡、增生、迁移或排列紊乱、炎症细胞浸润、纤维组织增生以及血栓形成等多种血管重塑形式，并推测IA的形成可能涉及血管内皮损坏、弹力层断裂、平滑肌细胞凋亡、血管壁炎症反应和蛋白酶表达改变等，这些均与动脉血管壁重塑失调密切相关。这些血管因素与动脉分叉处血流动力学改变密切相关，是IA发生的重要起始因素。Karmonik等也认为，持续的血流动力学变化会导致血管病理性重塑，包括内弹力层降解、平滑肌细胞和内皮细胞脱失、细胞增殖减少等。当血流动力学改变超过血管重塑的极限时，就会导致局部动脉壁降解和异常膨出，形成IA。李美华等通过结扎新西兰大白兔双侧颈总动脉造成基底动脉分叉处高血流环境，成功地建立了基底动脉分叉处IA模型，从而证实内皮细胞损伤可诱发IA形成；进一步观察血管内皮钙黏蛋白和β-连环蛋白在SD大鼠和人IA瘤壁中的表达也证实，IA形成过程中存在内皮细胞连接受损。由此可见，血管结构改变与血流动力学变化密切相关。
3 IA发生、发展和破裂的血流动力学机制
3.1 血流动力学因素与IA的发生和发展
Meng等的动物模型研究证实，高流速冲击可导致高WSS和高WSSG，从而引起动脉壁破坏性重塑并引发IA。Cebral等也认为，强有力的血流冲击血管壁会产生冲击力（即血流应力）、高WSS和高WSSG，这些血流动力学因素可能影响血管壁并使其疲劳，长期暴露并最终引起血管重塑，导致IA发生和发展。在IA的发展过程中，瘤内血流模式复杂多样，这些复杂的血流模式产生的不同大小的WSS作用于瘤壁不同部位。持久的血流动力学异常，尤其是持续高血流，会加速血流诱导的血管结构改变。IA形成后，血流在瘤内形成涡流，而涡流区的血流方向紊乱甚至完全相反，使其产生高WSSG，并导致血管内皮层受损、炎性细胞浸润和炎性因子分泌，进一步加重血管重塑，从而使IA扩大。随着IA瘤囊的扩大，受心动周期搏动的影响，IA内血流越来越不稳定，这与OSI的增高一致。以上研究说明，高速血流对血管壁冲击产生的高WSS和高WSSG是IA形成和发展的2个重要血流动力学因素。
3.2血流动力学因素与IA的破裂
研究表明，强有力的血流从载瘤动脉射入瘤囊、集中射流的冲击、小的冲击区、复杂而不稳定的流动模式共同提供了一个使IA易于破裂的血流动力学环境。Xiang等的研究显示，低WSS和高OSI是决定IA破裂的重要血流动力学因素。Shojima等推测，高速血流冲击在冲击区产生了WSSG，并加速了对IA瘤壁的低WSS介导过程。Isoda等的研究显示，涡流顶点的WSS低于载瘤动脉和整个IA瘤壁，并随心动周期而波动；而整个IA瘤壁的OSI要高于载瘤动脉，且涡流顶点的OSI也高于整个IA瘤壁。Lu等分析破裂与未破裂IA的三维重建造影发现，破裂组IA的WSS显著低于其载瘤动脉，低WSS区（＜1.5 Pa）占IA的比例也显著高于未破裂组，而未破裂组IA的WSS与载瘤动脉无显著差异；破裂组OSI显著高于未破裂组。低WSS区和高OSI区均主要集中于IA顶部或子囊区，这些区域也是IA最容易发生破裂出血的部位。因此，低WSS和高OSI与IA破裂密切相关。
4 结语
血流动力学因素及其改变所致的血管壁变化在IA的发生、发展和破裂过程中起着重要作用。阐明IA的血流动力学机制，通过外加干预改变其血流动力学特征，从而阻止IA的发生或预防IA破裂引起的自发性蛛网膜下腔出血，降低该类疾病的残疾率和病死率具有十分重要的意义。目前，虽然IA形成的病因和机制尚未得到完整而系统的阐述，但血流动力学改变引起的血管内皮损伤以及随后出现的血管壁炎性细胞浸润和蛋白酶降解所致的血管重塑是IA形成的主要病理生理学环节。无论从实验性IA形成过程的研究还是对人IA瘤壁的分子病理学观察均证明了这一点。在IA形成的血流动力学机制中，血流动力学因素与血管内皮相互作用的分子机制迄今尚不清楚。我们的初步研究显示，血管内皮细胞间连接及其相关信号可能参与了IA的形成过程，但IA形成过程中血管内皮损伤的分子机制仍有待深入研究。
