多年以来，冠脉造影（CAG）诊断冠心病是「简单暴力」的，也被视为金标准。临床工作中，冠脉狭窄大于 50% 可诊断为冠心病；相反，狭窄小于 50% 通常就不诊断为冠心病。然而，这样的诊断方法给临床医生带来了一些困惑。
例如，有典型的心绞痛症状，有心肌缺血证据（心电图动态变化、活动平板、核素等）的患者，冠脉狭窄小于 50%，是否诊断冠心病？这些患者是否需要他汀、抗血小板等治疗？再者，如果暂不治疗，临床的事实又表明，冠脉狭窄小于 50% 的患者同样可发生心梗，大约 10% 的心梗患者没有明显的冠脉狭窄。冠脉狭窄小于 50% 的患者心血管事件的风险也较冠脉完全正常的人明显增高。
因此，「非阻塞性冠状动脉疾病」（non-obstructive coronary artery disease; NO-CAD）的概念近年被逐渐重视，并作为传统冠心病的必要补充。本文拟就非阻塞性冠心病的诊断、预后及治疗的相关内容，与大家分享。
如何诊断及定义
阻塞性冠心病的诊断需要冠脉狭窄大于 50%，但非阻塞性冠心病的诊断就还有很多值得讨论的地方。
1. 诊断标准
非阻塞性冠心病，准确来说并不是「无阻塞」，应该是「轻度阻塞」的冠心病。目前比较公认的诊断标准为，冠脉至少一支狭窄为 20%～50% 之间，例如 WISE 研究 [1] 所使用的标准。该标准除了上限，还设置了不低于 20% 的下限，因为低于 20% 的狭窄可能为观察误差。
最近的 CART 研究 [2]，也是一项关注非阻塞性冠心病的临床研究，诊断标准则略有不同。研究把左主干狭窄 20%～50%，其余冠脉狭窄为 20%～70% 定义为非阻塞性心脏病。而以 CTA 为诊断手段的 CONFIRM 研究 [3]，标准为 CTA 看到斑块，狭窄可为 1%～49%。
总结来说，非阻塞性冠心病是指心外膜的冠脉有斑块及（或）狭窄，但狭窄不直接导致心肌缺血的一类冠心病。
2. 诊断手段
（1）主要的诊断手段：
包括冠脉 CTA 及冠脉造影（CAG），用于评估冠脉狭窄的程度。回顾以往 48 项关于非阻塞性冠心病的临床研究中[4]，以 CTA 为诊断手段的有 36 项，而以 CAG 为诊断手段的有 12 项。因此，诊断非阻塞性冠心病，CTA 似乎更为常用。
这与 CTA 的独特优势是分不开的。CAG 只能观察血管腔内情况，而 CTA 可观察血管腔、血管壁以及斑块的情况。斑块因血管正性重构可表现为离心性发展，但没有明显的管腔阻塞。因此诊断非阻塞性冠心病，冠脉 CTA 可能更加合理。
CAG 的常用诊断标准为冠脉至少一支狭窄为 20%～50% 之间；而 CTA 只要看到斑块，狭窄 1%～50% 均可诊断为非阻塞性冠心病。
（2）协助诊断的手段：
还有一些协助诊断的工具，起到锦上添花的作用。血管内超声（IVUS）、光学相干断层扫描技术（OCT）可用于观察斑块情况，判断斑块是否稳定。核素、MR 钆成像、心肌超声造影用于评估冠脉微血管功能障碍。
3. 命名不同，内涵不同
非阻塞性冠心病，无疑是个有争议的疾病类型。争议的原因之一，就是定义仍不太清楚，命名也比较繁杂。除了非阻塞性冠心病（nonobstructive CAD）外，有时还有使用以下名字：
Cardiac syndrome X：X 综合征
Coronary microvascular dysfunction（CMVD）：冠脉微血管功能障碍
IHD patients without obstructive CAD：无冠脉阻塞的缺血性心脏病
（1）X 综合征
这个比较神秘的名字，在内科教材上有所提及。它指的是有心绞痛症状，有明确心肌缺血证据（心电图动态变化、活动平板运动试验、放射性核素运动负荷试验等）但没有明显冠脉狭窄的病人，常见于女性患者。之所以用「X」命名，是因为以当时的认识水平，觉得病因不清，难以解析。
然而，目前 X 综合征的主要的致病机制已经比较清楚，即冠脉微血管功能障碍。因此，有学者提出，X 综合征的概念已经过时并该废除，将 X 综合征和非阻塞性冠心病等同起来不太合理。
（2）冠脉微血管功能障碍（CMVD）
这是心绞痛、心肌缺血的另一主要原因，也是心血管领域新近的一大研究热点。2013 年 ESC 稳定性冠心病指南（Eur Heart J. 2013 Oct;34(38): 2949-3003），将冠脉微血管功能障碍与经典的心外膜冠脉狭窄、痉挛，并列为冠心病心肌缺血的三大机制。
图 1. 冠脉造影只能检测到 5% 的冠脉树，而 95% 的冠脉微血管不可见；图片引用自 Eur Heart J. 2012 Nov;33(22):2771-2782b
然而，偶尔碰到有将冠脉微血管功能障碍与非阻塞性冠心病等同起来的文章，这是不合理的。首先，CMVD 不单见于非阻塞性冠心病。CMVD 可分为 5 型，非阻塞性冠心病归属于 1 型 CMVD。简单来说，2 型为心肌病，3 型为阻塞性冠心病，4 型为 PCI 后，5 型为心脏移植后。
冠脉造影提示心外膜冠脉显著狭窄（＞50%）患者经 PCI 治疗后进行冠脉血流储备检查，结果显示 60% 患者冠状动脉血流储备仍然较低（冠脉微血管病变），这表明阻塞性大冠脉病变与微血管病变的合并发生率很高。临床上也常遇到 PCI 后充分血运重建的患者，仍有心绞痛发作。
再者，非阻塞性冠心病也不一定有 CMVD，也不一定有心绞痛的症状。当然，有研究发现，有心绞痛发作的非阻塞性冠心病相比无症状的患者，心血管事件的风险明显增高 [3]。
因此，CMVD 并不等同非阻塞性冠心病。CMVD 是非阻塞性冠心病发生心绞痛的重要机制，合并 CMVD 的非阻塞性冠心病心血管事件的风险也可能更高。
（3）没有冠脉阻塞的缺血性心脏病（IHD patients without obstructive CAD）
对于缺血性心脏病，95%～99% 为冠状动脉粥样硬化引起，但仍包括冠状动脉炎、冠状动脉畸形等少见情况。因此，没有冠脉阻塞的缺血性心脏病与非阻塞性冠心病也不能完全等同。
以上分析，目的不是考究命名的个别字眼的不同，而是使「非阻塞性冠心病」的内涵更加清晰。也就是说究竟怎样的患者应纳入或不应纳入非阻塞性冠心病的范畴。
4. 鉴别诊断
如果患者有胸闷症状，但不典型，且冠脉狭窄小于 50%，那么进行鉴别诊断就非常有必要。需要重申的是，冠脉轻度狭窄或有斑块就可诊断为非阻塞性冠心病，这里要鉴别的是：胸闷症状是否由非阻塞性冠心病引起。
鉴别诊断主要包括以下几个方面：
（1）胸壁疾病：带状疱疹、肋间神经炎、肋软骨炎
（2）其他心血管疾病：心包炎、主动脉瓣狭窄、主动脉夹层、肥厚阻塞型心肌病
（3）呼吸系统疾病：COPD、肺梗塞、胸膜炎
（4）消化系统疾病：反流性食管炎、食管裂孔疝、消化性溃疡、胆绞痛等。
（5）精神因素：心脏神经症、焦虑症、围绝经期综合征。
上面列举了很多疾病，临床上都能碰到，但主要需要鉴别的是三种疾病：第一种是反流性食管炎等，可行胃镜鉴别；第二类是 COPD，可出现活动后不典型的胸闷症状，可行肺功能检查；第三种是心理因素引起的，如焦虑等，可行心理量表，以及通过症状学鉴别。
预后：不可轻视的危害
（1）常见不稳定斑块，并可发生心梗
非阻塞性冠心病可发生心肌梗死，最近受到越来越多的重视，并有了自己的专有名词：MINOCA（冠状动脉非阻塞型心肌梗死）。欧洲心脏病学会最近还颁布了 MINOCA 的立场文件《2016 ESC 工作组意见书：非冠状动脉阻塞性心肌梗死》。总的来说，MINOCA 约占总心梗患者的 10% 左右。
GUSTOⅡb 试验 [6] 对 12142 例 ACS 患者进行了冠脉造影，发现 6.8% 的男性和 10.2% 的女性 ST 段抬高型心肌梗死患者、4.2% 的男性和 9.1% 的女性非 ST 段上抬型心肌梗死患者以及 13.9% 的男性和 30.5% 的女性不稳定性心绞痛患者，冠脉造影显示为非阻塞性狭窄。
那么，为何阻塞不明显，但心梗风险仍不低呢？其实，易损斑块可见于狭窄小于 50% 的病变部位 [7]。有临床研究通过 IVUS 及 OCT 对阻塞性的斑块及非阻塞性斑块进行了系统分析 [8]。该研究纳入 255 例病人，共 643 个斑块病变。根据 CAG 的结果分为 3 组，A 组 狭窄 30%～49%（n = 325），B 组狭窄 50%～69%（n = 227），C 组狭窄大于 70%（n = 91），观察薄纤维帽斑块（TCFA，即潜在的易损斑块）的数量。结果发现， TCFA 占总斑块数量，在 C 组为 36%，A 组是 18%，B 组是 18%。也就是说，在非阻塞性冠心病时，易损斑块的比例可高达 18%。
（2）心血管事件、全因死亡率均增高
非阻塞性冠心病可引起心血管事件的增高，其实早就有所认识。Gensini 评分是古老而经典的冠脉评分系统，用于评价冠脉病变的严重程度，也与心血管事件明确相关。Gensini 评分早就把冠脉轻度狭窄纳入评分，冠脉狭窄 1%～25% 可积 1 分，而 25%～50% 可积 2 分。
CONFIRM 试验 [3] 给予了非阻塞性冠心病可以量化的风险评估方法。试验中共纳入 10418 例患者，其中 5712 例冠脉正常，4706 例为非阻塞性冠心病。结果发现，每增加一个斑块的狭窄部位（1%～49%），增加 6% 的死亡风险，即斑块数量越多，风险越高。另外，有研究发现 [5]，有心绞痛的非阻塞性冠心病心血管风险较无心绞痛者增高。
图 2. 摘自 CONFIRM 试验。表中可见，校正相关因素后，非阻塞性冠心病与心血管风险增高明显相关。例如，有大于 5 个斑块狭窄部位时，相对于冠脉正常者心血管风险为 6.82 倍
综上所述，非阻塞性冠心病的阻塞虽不重，但危害并不少，有相当比例的易损斑块，可引起心肌梗死，心血管风险及全因死亡均有增加。当然，认识上也不能矫枉过正，阻塞性冠心病斑块破裂的风险还是比非阻塞性的斑块高，而阻塞性冠心病的预后也比非阻塞性冠心病更差。
治疗方法
非阻塞性冠心病可带来不良后果，积极治疗无需置疑。然而，目前指南主要是针对阻塞性冠心病制定的。2013 年 ESC 稳定性冠心病指南提到了冠脉微血管功能障碍的相关内容，但也不能等同于非阻塞性冠心病。因此，非阻塞性冠心病的诊疗目前暂无供参考的指南。下文结合有限的临床证据进行论述。
非阻塞冠心病的治疗可分为缓解症状和改善预后两个方面。
（1）缓解症状
非阻塞性冠心病发生心绞痛的主要机制是冠脉微血管功能障碍，与阻塞性冠心病有所不同。但目前缺乏特殊的治疗方法，大部分缓解心绞痛的药物与阻塞性冠心病相同，包括β受体阻滞剂、CCB、硝酸酯类、曲美他嗪、伊伐布雷定。
尼可地尔（ATP 敏感性钾通道开放剂）是在冠脉微血管病变治疗中循证证据较多的药物，该药具有类硝酸酯作用及 ATP 敏感性钾通道开放作用，可能在非阻塞性冠心病中更有优势。
（2）改善预后
阻塞性冠心病，使用抗血小板药、他汀进行二级预防均可改善预后，ACEI 在高危的冠心病患者可能有效；如合并 ACS 或心衰的患者，ACEI、β受体阻滞剂都能改善预后。但对于非阻塞性冠心病，相关的证据就少些。
CONFIRM 研究 [3] 应该是目前为止关于非阻塞性冠心病二级预防最重要的临床研究之一。该研究纳入 10418 例患者，观察阿司匹林、他汀对非阻塞性冠心病的临床预后的影响，随访时间为 27.2 个月。结果发现阿司匹林与降低死亡率无关，而应用他汀类药物的患者死亡率显著降低 56%。该研究提示了他汀类药物可改善非阻塞性冠心病的预后。
EMMACE-2 [9] 研究中有纳入非阻塞性冠心病的 ACS 患者，结果发现 ACEI 药物治疗与降低 6 个月的死亡率降低相关。然而，这两项研究均不是干预研究，是观察性研究。究竟他汀类药物能否能改善非阻塞性冠心病的预后，有待进一步证明。
除了有限的临床试验之外，非阻塞性冠心病的用药决策应该以心血管风险的评估为根据。如参照 2013 年 ACC/AHA 成人血脂管理指南中（1）LDL-C 大于 190 mg/dl，（2）大于 40 岁糖尿病，（3）10 年 ASCVD 风险大于 7.5% 的患者应建议服用他汀。而达到阿司匹林一级预防标准的患者（50～69 岁，十年心血管风险大于 10%），建议服用阿司匹林。当然，亚洲人群和欧美人群用药有所区别，具体方案应根据实际情况决定。
总结来说，对于非阻塞性冠心病的治疗，缓解症状方面除常规抗心绞痛药物外，也可尝试尼可地尔。在改善预后方面，应使用他汀类药物，同时评估心血管风险，决定是否使用抗血小板药物。如合并 ACS、心衰等，治疗同阻塞性冠心病，可使用 ACEI/ARB 及β受体阻滞剂。
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本文作者为中山大学孙逸仙纪念医院心血管内科麦憬霆医师。更多精彩内容，请打开手机微信，搜索并关注「心血管时间」，每天 5 分钟，修炼心血管医学达人。
参考文献：
[1] Adverse outcomes among women presenting with signs and symptoms of ischemia and no obstructive coronary artery disease: findings from the National Heart, Lung, and Blood Institute-sponsored Women』s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) angiographic core laboratory. Am Heart J 2013;:134 –41.
[2] Characteristics and outcomes of women veterans undergoing cardiac catheterization in the Veterans Affairs Healthcare System: insights from the VACART Program. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2015;8:S39–47
[3] Prognostic and Therapeutic Implications of Statin and Aspirin Therapy in Individuals With Nonobstructive Coronary Artery Disease.Arterioscler Thromb Vasc Biol . 2015;35:981-989
[4] The Prognosis of Patients With Nonobstructive Coronary Artery Disease Versus Normal Arteries Determined by Invasive Coronary Angiography or Computed Tomography Coronary Angiography;Medicine Volume 95, Number 11, March 2016
[5] Stable angina pectoris with no obstructive coronary artery disease is associated with increased risks of major adverse cardiovascular events. European Heart Journal (2012) 33, 734–744
[6] Acute coronary syndromes in the GUSTO-IIb trial: prognostic insights and impact of recurrent ischemia. The GUSTO-IIb Investigators.《Circulation》, 1998, 98(18):1860-8
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[8] Prevalence and Characteristics of TCFA and Degree of Coronary Artery Stenosis An OCT, IVUS, and Angio graphic Study JACC VOL. 64, N O. 7, 2014
[9] Angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy in patients non-obstructive coronary artery disease；European Heart Journal, 2013, 34(suppl 1):P2278-P2278
