随着学科研究的深入和临床应用的普及,超过百项大型临床研究结果在充分肯定β受体阻滞剂(BB)的良好疗效和改善预后的同时,也引发了更为深入的讨论。2017 年 3 月 4 日,在第七届中国β受体阻滞剂高峰论坛上,英国牛津心血管病咨询处独立心血管病顾问、曼彻斯特 Wythenshawe 医院心血管学荣誉顾问 John M. Cruickshank 教授详细阐述了β受体阻滞剂在心血管疾病治疗中的地位。
图为 John M. Cruickshank 教授
β受体阻滞剂的历史
1956 至 1958 年,James Black 首次提出,抑制应激激素可以预防心绞痛及心脏事件。1964 年第一个β受体阻滞剂历史普萘洛尔上市,且可降低血压。普萘洛尔及其他β1 受体阻滞剂可阻断β1 受体,有效改善心绞痛;口服普萘洛尔可降低心肌梗死后患者死亡率,静脉用或口服 BBs (阿替洛尔及美托洛尔) 可减少急性心肌梗死患者死亡率,减少慢性心绞痛患者心肌缺血,并降低硬终点事件;而内源性拟交感活性 (ISA) 可抵消上述作用。研究表明,选择性且无 ISA 的β1 受体阻滞剂可降低心肌梗死患者死亡率 30%,非选择性且无 ISA 的β受体阻滞剂可降低心肌梗死患者的死亡率约 27%;但β1 选择性受体阻滞剂对有 ISA 的心肌梗死患者、仅可降低约 18% 的死亡率,非选择性且有 ISA 的β受体阻滞剂仅降低约 2%。
β受体阻滞剂与心肌梗死、心衰
Moniotte S 研究认为,β3 受体在慢性心衰患者中上调,经刺激引起 NO 释放,抑制心脏功能;阻断β3 受体可能对慢性心衰患者有益。Schulman SP 研究显示,L-精氨酸是 NO 合成酶的底物;与安慰剂对比,L-精氨酸可明显增加心肌梗死后的死亡率。因此,与对血管的作用机制不同,NO 可能对心脏有伤害。TIBBS 研究入组了 520 例轻度高血压及冠状动脉疾病的患者;与尼群地平缓释片相比,比索洛尔能够有效延长无事件生存率(P = 0.03)。SWISSI-1 研究入组了 54 例无症状心肌缺血患者;患者随机接受抗缺血治疗 (比索洛尔+ 钙离子阻断剂 [CCB]) 或非抗缺血药物 (CCB ,无比索洛尔),随访 12 年的无事件生存率结果显示,CCB 联用比索洛尔能够有效延长患者的长期无事件生存率。MACCE 研究纳入 5,926 例经冠脉搭桥术的患者;对比无 BB 治疗或未持续使用 BB 的患者,术后接受 BB 治疗 4 年可显著降低死亡及心血管事件。Anselmino M 研究认为,冠心病联合糖尿病的患者若有较高心率,预后较差(P = 0.032)。Sipahi I 认为,独立于他汀、ACEI 及其他药物,BB 治疗 1 年可降低冠状动脉粥样硬化体积 (mm3,通过血管内超声评价) 。
动脉粥样硬化斑块破裂后可导致闭塞性血栓形成。V and Strauer B 纳入 106 例在 6 个月内进行过 2 次冠状动脉造影的患者;其中使用 BB 组的斑块破裂发生率明显低,而心率快的斑块破裂发生率更高。Wikstrand J 研究入组了心力衰竭患者;对比安慰剂,ISA 可影响疗效,SHF 奈必洛尔可降低死亡率 16%。CIBIS III 研究显示,先用比索洛尔与先用 ACEI 相比,前者可使心源性猝死的发生率降低约 46%。
β受体阻滞剂与高血压
Lopez AD 等人的研究显示,导致死亡的诸多危险因素中,首要为高血压,其次依次为吸烟、高脂血症、青少年期肥胖症等。FRAMINGHAM 研究显示,舒张期高血压 (± 收缩期高血压) = DBP 90 mmHg (± SBP 140 mmHg) 的预测因素为年轻人、男性、基线 BMI 高、随访期间 BMI 增加、DH 和 SDH 的主要机制是外周血管阻力增加等。单纯舒收缩期高血压(ISH)主要机制是动脉僵硬度增加、动脉老化;ISH = SBP 140 mmHg + DBP < 90 mmHg (wide P-P) 的预测因素为高龄、女性、随访期间 BMI 增加 (弱)。ISH 更多见于在正常或正常高值血压基础上发生的,而不是由舒张期高血压「发展」而来的、仅 18% 新发生的 ISH 既往 DBP 95 mmHg。INVEST 研究入组 22,576 例合并 CHD 的高血压患者,随机接受维拉帕米/ ACE I 或阿替洛尔/氢氯噻嗪治疗。主要终点及次要终点疗效相同;但是维拉帕米/ACEI 联合治疗在慢性心衰的患者疗效较差。
但 BB 的应用在年龄方面的限制尚无统一标准。4 项最新的关于 BB 疗效的 meta 分析 ( Lindholm et al 2005; Wu et al 2013; Wiysonge et al 2013; Xue et al 2015),均为阴性结果,但是这些 meta 都没有考虑到年龄的因素。目前多项高血压指南均有对 BB 的明确推荐。英国 NICE UK 考虑到脑卒中危险下降缺乏有效性数据、且 BB 可引起代谢紊乱和相关花费,故不建议 BB 作为年轻/中年人的一线治疗。美国 JNC-8 提出,来自老年人 LIFE 研究中阿替洛尔的不利结果,故对于任何年龄段的患者、BB 均不作为一线治疗。而加拿大对于< 60 岁的人 BB 是一线推荐,欧洲推荐 BB 仍然是任何年龄段患者的一线治疗药物。一个纳入 2 项研究的 meta 分析显示,在年轻高血压患者 (< 60y) 中, BB 在预防全因死亡/脑卒中/MI 方面明显优于安慰剂(Khan and McAlister, 2006)。另一项 meta 分析认为,在老年高血压患者 (> 60y) 中,BB 可有效预防死亡/脑卒中/心肌梗死复合终点(Khan and McAlister,2006)。
β受体阻滞剂与交感神经活性
Peng YX 纳入 601 例中年高血压患者,并随访 6-7 年。结果显示,与低血浆去甲肾上腺素浓度 (> 4.0 nmol/L) 患者相比,高血浆去甲肾上腺素浓度 (NE) (> 4.0 nmol/L) 患者的全因死亡高。Framingham 研究未治疗的男性高血压患者并随访 36 年,结果显示,静息心率越高,患者的全因死亡率、发生慢性心脏病、心血管事件的发生率均较高。在年轻/中年高血压患者中,吸烟能够拮抗 BB 的作用。Cryer 研究显示,吸烟患者的血浆儿茶酚胺水平明显高于假吸烟患者。
Heusser K 牵头的一项随机、双盲、安慰剂对照研究结果显示,年轻男性高血压患者中,血管紧张素受体阻滞剂(ARB)可降低血压,但能明显升高患者的交感神经活性。Strauss 的一项荟萃分析显示,与对照组相比,血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)可有效降低心肌梗死患者的危险,而 ARB 却增加了相应的风险。ROADMAP 研究入组 4447 例 2 型糖尿病患者;与安慰剂对比,无论患者是否存在慢性心脏病史,奥美沙坦均会增加心血管疾病死亡率(P<0.05)。
β受体阻滞剂与肥胖、糖尿病
Timpson N 研究认为,中年人的 BMI 指数越大,血压越高 (n = 37,027)。Grassi G 研究入组了 30 名瘦型患者 (L),20 名周围型肥胖患者 (PO) 及 26 名中心型肥胖患者 (CO) (平均年龄 36 岁),CO 的肌肉交感神经活动 (MSNA) 明显高于 PO 和 L 的患者。而且,男性腰围和肌肉交感神经活动 (MSNA) 也呈正相关(r = 0.77, P<0.0001)(Joyner MJ et al 2010)。
UKPDS 38 研究纳入糖尿病/高血压患者,随机接受严格控制组 (一线阿替洛尔或卡托普利) 或宽松的血压控制 (血压差 = 10/5);随访 10 年后,终点事件分析显示,严格控制血压能够有效降低任何糖尿病相关终点、糖尿病相关死亡、全因死亡、心肌梗死、脑卒中、外周血管疾病、微血管病 (眼睛/肾脏)等发生率。UKPDS 研究进行了 20 年随访 (平均 14.5 年);与 ACEI 相比,阿替洛尔组能够有效降低全因死亡率 (P<0.05)(Holman RR et al, 2008)。
β受体阻滞剂的选择性
不同的β受体阻滞剂,其β1 和β2 选择比各有不同;其中,普萘洛尔最低,比索洛尔最高。基因多态性研究显示,氧化表型不丰富者,美托洛尔代谢较慢。美托洛尔慢代谢者的不良反应较多为乏力。
一项双盲研究入组 34 例年轻高血压 (28-55 岁),结果显示,与氨氯地平 5 mg、多沙唑嗪 104 mg、苄氟噻嗪 2.5 mg、赖诺普利 2.5-10 mg 相比,比索洛尔 5 mg 更能有效控制心率及 24 小时血压。Parrinello G 研究纳入 72 例高血压患者 (平均年龄 50 岁),与氯沙坦对比,比索洛尔不仅能够有效降低收缩压和舒张压,其对肾功能的影响更小。Buhler FR 研究认为,与阿替洛尔比较,比索洛尔更能有效治疗吸烟的高血压患者 (P<0.05)。Zhou WJ 纳入 109 例新发高血压患者 (平均年龄 49 岁),随机接受比索洛尔和阿替洛尔 (4-8 周);虽然患者的心率下降相似,但是比索洛尔在降低中心 SBP 和 PP 方面更有效 (P < 0.01)。Gosse 随机纳入 56 例高血压患者,与依那普利对比,比索洛尔控制左室肥厚更为有效。对有可逆性阻塞型气道疾病患者,比索洛尔和阿替洛尔降低气道阻力的疗效相似。Janka HU 研究显示,对于伴 2 型糖尿病的高血压患者,选择性β1 受体阻滞剂可促进糖代谢。而对于降低高密度脂蛋白方面,美托洛尔及比索洛尔的效果不及普萘洛尔和阿替洛尔。与安慰剂对照,比索洛尔及奈必洛尔不会增加患者的性功能,而卡维地洛、普萘洛尔、阿替洛尔均会增加患者的性功能。
总结:
1. 对于稳定缺血性心绞痛及心肌梗塞后患者,BB 是一线治疗药物;选择性β1 受体阻滞剂是核心部分,如比索洛尔,在收缩性 CCF 可显著降低死亡危险 (约 34%);而内源性拟交感活性(ISA)降低疗效。
2. BB 可逆转动脉粥样硬化斑块,降低不稳定斑块破裂危险。
3. 轻/中年高血压与肥胖和高交感神经活性 (SNA) 密切相关:高 SNA 和心率是心血管 (CV) 死亡危险增加的独立危险因素;在年轻/中年患者 (<60 岁),增加 SNA 的降压药物,如利尿剂,二氢吡啶类钙拮抗剂及 ARB 不降低或可能增加心肌梗死危险。
4. 吸烟增加去甲肾上腺素水平;在年轻/中年非吸烟者,BBs 降低脑卒中危险 50%,降低心肌梗死危险约 35-50% 。
5. 非选择或选择性差的 BB 可引起收缩压明显升高 (非选择性 BB 可致使收缩压增加 40 mm Hg );而高β1 选择性 BB,如比索洛尔,可避免上述问题。
6. BB 与 ACEI 在降低 CV 终点方面疗效相当。
7. 在年轻/中年患者 (<60 岁),使用高β1 选择性 BB,如比索洛尔;因为:a) 控制血压更好; b) 可降低中心动脉压(主动脉); c) 在逆转左心室肥厚方面与 ACEI 相当;d) 避免对代谢的干扰;e) 减少支气管痉挛和性功能障碍的危险;f) 避免吸烟/肾上腺素/高血压之间的相互作用 (见普萘洛尔和美托洛尔) 。
综上所述,大量循证医学证据为恰当评价β受体阻滞剂对心血管疾病的疗效和方法提供了切实证据。β受体阻滞剂作用于心血管事件链的各个环节,具有不可替代的作用;临床应特别注意选择高选择性β1 受体阻滞剂,从而使患者治疗获益最大化。