复方利血平氨苯蝶啶片临床应用中国专家共识

2017-05-16 14:15 来源:中华高血压杂志 作者:中国老年医学学会高血压分会,中国医师协会高血压专业委员会
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2016 年 5 月,《中华高血压杂志》发布了「复方利血平氨苯蝶啶片临床应用中国专家共识」一文,现整理如下,供大家参考学习。

高血压是最常见的慢性病,也是心脑血管病最重要的危险因素,我国每年因血压升高导致的过早死亡人数高达 204 万,中国卫生总费用为 31869 亿元,其中高血压直接经济负担占 6.61%。《中国居民营养与慢性病状况报告 (2015 年)》显示,我国高血压患者中 41.0% 接受了药物治疗,血压达标的患者占 13.8%,较 2002 年的 24.7% 和 6.1% 有了明显提高。

然而,在整体范围内,与发达国家仍然有着明显的差距,特别是我国经济发展水平较低的农村或边远地区情况尤为严重。《中国高血压基层管理指南(2014 年修订版)》强调,高血压的治疗应考虑患者的经济承受力,选择适合的药物。同时指出,我国传统固定复方制剂降压效果明确且价格低廉,可作为基层降压药的一种选择。

复方利血平氨苯蝶啶片,是传统的固定剂量的单片复方降压药,自问世以来,在我国人群中积累了大量的使用经验。在当前众多新药涌入市场的情况下,复方利血平氨苯蝶啶片仍然是基层医疗单位治疗轻中度高血压的常用药物之一,在中国高血压防治工作中发挥着重要的作用。

在此基础上,中国老年医学学会高血压分会和中国医师协会高血压专业委员会为了更好地推动我国自主研发的固定复方制剂的规范应用,特邀请高血压领域的专家,讨论、起草《复方利血平氨苯蝶片临床应用中国专家共识》。共识回顾了该药相关的循证医学证据,并据此对药物的安全性、有效性、适用人群和使用方法进行了总结、推荐和建议。希望藉此共识为临床医生在高血压防治中提供指导和帮助,也为中国高血压防治提供助力。

复方利血平氨苯蝶啶片的成分和药理特点

复方利血平氨苯蝶啶片每片含氢氯噻嗪 12.5 mg、氨苯蝶啶 12.5 mg、硫酸双肼屈嗪 12.5 mg 和利血平 0.1 mg 共 4 种药物成分。

氢氯噻嗪和氨苯蝶啶为利尿剂。

氢氯噻嗪初期降压机制为作用于远曲小管及髓袢升支皮质部,抑制钠离子的重吸收,有排钠、排钾利尿作用,减少水钠潴留,使血浆和细胞外液容量减少,血压降低;长期降压机制主要与降低外周血管阻力有关,这可能因其排钠而降低血管平滑肌内 Na+ 的浓度,并通过 Na+-Ca2+交换机制,使胞内 Ca2+减少,从而降低血管平滑肌对血管收缩物质的反应性,以及增强对血管舒张物质的敏感性。

氨苯蝶啶为保钾利尿剂,与氢氯噻嗪合用可以增强利尿效果,并能减少低钾的不良反应。硫酸双肼屈嗪为血管扩张剂,能进入血管平滑肌细胞导致血管扩张而起到降压作用。利血平是一种具有中枢和外周双重作用的交感神经抑制剂,通过影响中枢神经和外周交感神经末梢去甲肾上腺素的储存和释放而起到降压作用,效果持久。各组分的药代动力学特点见表1。

表1 复方利血平氨苯蝶啶片各组分的药代动力学

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复方利血平氨苯蝶啶片低剂量的四种成分具有协同作用:

①氨苯蝶啶可减少氢氯噻嗪导致的低血钾症。

②利尿剂可抵消利血平和血管扩张剂引起的水钠潴留。

③排钠可以使血管壁钠离子浓度降低,血管对儿茶酚胺类物质及血管紧张素的反应性减弱,引起血管扩张和外周血管阻力降低,增加其他降压药物的降压效果。

④利血平可对抗血管扩张剂和利尿剂引起的交感神经兴奋、心率加快。

临床效果

1. 降压疗效 

大量证据显示,降压治疗可有效降低心血管病风险,其获益主要来自于血压的降低。多项临床研究以我国高血压患者为观察对象,对复方利血平氨苯蝶啶片的作用进行了评价,结果证实,该药具有良好的短期和长期降压疗效。

一项多中心研究入选全国 14 个城市社区医院的原发性高血压患者 11861 例,基线收缩压和舒张压分别为 148 和 91 mmHg,服用复方利血平氨苯蝶啶片 2 周时平均收缩压和平均舒张压分别降至 137 和 85 mmHg;单药治疗 4 周时,轻、中、重度高血压患者的达标(<140/90 mmHg)比例分别为 80.9%、68.2% 和 54.6%。

北京大学人民医院等 10 家医疗中心入选舒张压 95~114 且收缩压<180 mmHg 的原发性高血压患者,单独使用复方利血平氨苯蝶啶片治疗 12 个月后,血压<140/90 和<130/85 mmHg 的患者比例分别为 84.6% 和 52.6%。

在一项国家「十五」科技攻关项目中,采用整群抽样方法对 1799 例社区高血压患者按社区分别采用复方利血平氨苯蝶啶片为基础的降压治疗方案和常规降压治疗方案(自主选择就医方式和服药种类)连续治疗 3 年并进行常规的随访对比,结果复方利血平氨苯蝶啶片组的收缩压和舒张压下降幅度均大于常规治疗组,两组的血压达标率分别为 90.0% 和 79.5%。

另一项老年单纯收缩期高血压以及 75 岁以上人群亚组分析显示,接受复方利血平氨苯蝶啶片为基础的治疗方案的患者 1 年时的血压达标率分别为 92.1% 和 91.7%。

2. 降压治疗的平稳性 

复方利血平氨苯蝶啶片的动态血压测量研究显示:收缩压谷峰比 88.9%,舒张压谷峰比 73.3%;收缩压和舒张压平滑指数分别为 4.1 与 3.8,每日一次服药可以平稳地降低血压,并维持 24 小时疗效。此外,清晨或夜间服用复方利血平氨苯蝶啶片均能够明显改善非杓型原发性高血压患者的诊室偶测血压和动态监测血压,有效降低夜间血压及抑制血压晨峰现象。

3. 靶器官保护

临床研究发现,复方利血平氨苯蝶啶片治疗 6~18 个月可以显著降低室间隔厚度、左心室后壁厚度和左心室质量指数。一项动物实验显示,复方利血平氨苯蝶啶片治疗 4 个月,能够减轻肾小球纤维化和肾血管硬化。复方利血平氨苯蝶啶片对心、脑、肾的保护作用来自于对血压的有效控制,更多的证据有待于进一步研究积累。

4. 与其他常用降压药物的比较 

一项荟萃分析系统评价了复方利血平氨苯蝶啶片与常用降压药物(包括钙拮抗剂、利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂和其他复方制剂)的降压疗效,共有 19 项研究的 2434 例患者符合纳入标准。结果证实,复方利血平氨苯蝶啶片与常规降压药物的疗效相当。来自社区和农村的有关高血压的研究显示,以复方利血平氨苯蝶啶片为基础的治疗方案可以达到良好的血压控制。

5. 联合用药 

复方利血平氨苯蝶啶片与其他常用降压药物具有良好的协同作用,联合用药可以进一步降低血压。一项入选国内 9 家医院共 461 例原发性高血压患者的研究,基线平均血压水平为 156.8/92.9 mmHg,起始用复方利血平氨苯蝶啶片治疗,若不达标则联用其他降压药,治疗 6 个月时,有 62.9% 的患者接受了联合用药,其中钙拮抗剂 108 例(38.6%),血管紧张素转换酶抑制剂 82 例(29.3%),血管紧张素受体拮抗剂 30 例(10.7%),β受体阻滞剂 60 例(21.4%),血压达标率>87%。因此,对于单药治疗难以控制的高血压,复方利血平氨苯蝶啶片与其他常用降压药物联用能够提高达标率。

6. 药物经济学 

对两社区分别应用复方利血平氨苯蝶啶片及通过自主就医方式来决定降压药物的高血压患者 2505 例进行为期 1 年的治疗,复方利血平氨苯蝶啶片组和常规治疗组的成本效果比分别为 418.1 和 1057.7, 在达到相同的血压达标率时,复方利血平氨苯蝶啶片组节省 639.6 元。增量分析显示,提高 1% 的血压达标率常规治疗组较复方利血平氨苯蝶啶片组需多花费 200 元,并且血压达标率的提高并不随着费用的增加而保持线性增加。

该研究说明,复方利血平氨苯蝶啶片能达到与其他常规降压药相同的降压效果,且所需的费用仅为常规降压药的 40%。因此,在高血压人群中推广应用该制剂将获得良好的成本效果。

安全性与耐受性

高血压患者需要终生服用降压药物进行治疗,因此,药物的安全性与耐受性一直受到医务人员和患者的密切关注。现有证据表明,复方利血平氨苯蝶啶片的安全性和耐受性良好。

1. 常见的不良反应 

复方利血平氨苯蝶啶片的不良反应发生率与其他常用降压药相似。常见的不良反应为乏力、头痛、头晕、头胀、鼻塞等。这些不良反应并非复方利血平氨苯蝶啶片药物成分特异性。一项涵盖全国 14 个省会城市共 1186161 例社区原发性高血压患者的研究使用复方利血平氨苯蝶啶片治疗 4 周,上述不良反应发生率为 5.9%。

一项对 1799 例社区高血压患者进行 3 年随访的研究显示,复方利血平氨苯蝶啶片组不良反应发生率为 2.6%。将 19 项研究共 2434 例高血压患者的资料进行荟萃分析,结果显示复方利血平氨苯蝶啶片组与常规治疗组(包括钙拮抗剂、利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、其他复方制剂或中成药)的不良反应发生率分别为 10.8% 和 10.9%,差异无统计学意义,因不良反应退出治疗的比例与常规治疗组相似。

2. 对血电解质水平、糖脂代谢和血尿酸的影响 

利尿剂是治疗高血压的主要药物之一,长期大量服用利尿剂可能对电解质水平和代谢造成不良影响。近年来,高血压的治疗中通常采用小剂量氢氯噻嗪(6.25~25 mg/d),且多与其他降压药配伍使用,降低了不良反应的发生率。

近期的 PATHWQY-3(comparison of single and combination diuretics in low-renin hypertension)研究中,一半剂量的氢氯噻嗪 (12.5 mg) 与保钾利尿剂(阿米洛利)合用,不仅降压疗效比单独使用全量氢氯噻嗪或阿米洛利更佳,血糖和血钾也能够保持稳定。

已有几项多中心研究对服用复方利血平氨苯蝶啶片后电解质水平和代谢指标的变化进行了观察。其中一项研究报道 1162 例高血压患者服用复方利血平氨苯蝶啶片 1 年,血钾降低 0.05 mmol/L,血钠升高 1.00 mmol/L,血尿酸下降 27umol/L。另一项研究中,1799 例高血压患者服用复方利血平氨苯蝶啶片 3 年,该制剂对血电解质水平、糖脂代谢和血尿酸水平无显著不良影响。这与该药中利尿剂的剂量较低有关,同时各组分的不同作用在一定程度上抵消了对电解质和代谢的不良影响。

3. 对肝、肾功能和血小板的影响 

多数短期和长期研究未报道复方利血平氨苯蝶啶片对肝肾功能和血液系统有不良影响。个别研究显示,复方利血平氨苯蝶啶片服用 8 周可见一过性血肌酐升高和血小板减少,但变化均在正常范围内。

4. 对精神抑郁和神经系统认知功能的影响 

复方利血平氨苯蝶啶片每片含利血平仅为 0.1 mg,使用小剂量利血平的不良反应发生率极低。一项研究采用 Zung 量表评价服药 8 周、6 个月、12 个月时患者的精神状态,未见抑郁倾向。几项多中心研究和荟萃分析未发现复方利血平氨苯蝶啶片对精神状态有不良影响。此外,复方利血平氨苯蝶啶片及其各个组分在基础和临床研究中均未见引起痴呆等影响认知功能的相关报道。

5. 其他 

大剂量的双肼屈嗪(>200 mg/d)可能引起狼疮综合征、心率增快并诱发心绞痛。复方利血平氨苯蝶啶片中的双肼屈嗪含量小,仅为 12.5 mg/片,利血平具有拮抗血管扩张剂引起的反射性心动过速的作用。因此,临床研究中上述不良反应罕见。此外,几项多中心研究和荟萃分析中,服用复方利血平氨苯蝶啶片后消化道出血的发生率未见显著增加。

临床应用建议

1. 适应证及用量用法 用于轻、中度高血压的治疗,对重度高血压需与其他降压药合用。推荐剂量为 0.5~1.0 片/d,一般为清晨用药,也可以根据血压节律调整用药时间。

2. 联合用药 

①对于重度高血压或单药血压控制不佳者,可考虑与其他降压药物联用,以增加降压效果。②联合用药前,应了解各成分的药理作用和禁忌证,避免不良反应。③复方利血平氨苯蝶啶片可以与钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂联用,具有良好的协同降压作用。④复方利血平氨苯蝶啶片与减慢心率药物(如β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙拮抗剂)联合使用时,应密切关注心率变化。⑤与利尿剂或含利尿剂的固定复方制剂联用时应谨慎。

3. 特殊人群用药建议  

①难治性高血压患者,其他药物血压控制不佳时,可联合复方利血平氨苯蝶啶片。②本药物适用于老年单纯收缩期高血压患者;老老年(≥ 80 岁)高血压患者服用本药时,建议减量应用。③轻度肾功能不全的患者应用本药时,建议初始剂量 0.5 片/d,服药后根据肾功能变化调整治疗方案。④合并糖脂代谢紊乱和尿酸升高的患者,使用复方利血平氨苯蝶啶片时密切观察代谢指标变化。⑤既往有胃、十二指肠溃疡病史的患者,慎用复方利血平氨苯蝶啶片。⑥不稳定心绞痛、急性心肌梗死或严重心律失常(包括心动过缓和心动过速)的患者,慎用本药。⑦运动员慎用复方利血平氨苯蝶啶片。⑧儿童使用复方利血平氨苯蝶啶片,目前尚无相关资料支持。

4. 禁忌证及其他注意事项 

对本药过敏者、活动性消化道溃疡、溃疡性结肠炎、抑郁症、严重肾功能障碍、孕妇和哺乳期妇女不适合应用本药。服用该药后偶见乏力、头晕、鼻塞等不适,多为一过性,若上述不适持续存在,减量或停药即可消失。长期使用复方利血平氨苯蝶啶片降压疗效明确且无不良反应的患者可继续维持治疗,不必改换其他药物。

总结

复方利血平氨苯蝶啶片是我国自主研发和生产的一种长效低剂量单片复方制剂,降压疗效明确,使用方便,价格低廉,不良反应较少,可作为降压治疗的选择之一。

目前,以复方利血平氨苯蝶啶片为基础治疗方案的 CHINOM 研究(中国正常高值血压伴心血管病危险因素者的干预研究)已经入选受试者 10689 人,该研究随访期为 5 年,预计 2018 年公布研究结果。该研究结果的公布将有助于进一步证实复方利血平氨苯蝶啶片的疗效和安全性,奠定其在我国高血压预防和治疗中的地位。

注:本文由中国老年医学学会高血压分会、中国医师协会高血压专业委员会制定,发布于《中华高血压杂志》2016 年 5 月第 24 卷第 9 期。

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编辑: 曹金丽

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