在心血管疾病的大家族里，冠心病和高血压可说是如影随形。你是否知道，冠状动脉的另一大类重要病变，冠脉微血管疾病（CMVD）也与高血压有着「剪不断，理还乱」的关系？在日益庞大的高血压患者群体中，合并 CMVD 的究竟有多少？高血压患者的 CMVD 如何发生发展，又有何特征？在我们孜孜不倦追求降压达标的过程中，到底怎样的血压能够同时惠及冠脉微血管，使得合并 CMVD 的患者获益？带着这些问题，丁香园对北京大学第三医院心内科李昭屏教授进行了专访。
丁香园：很多高血压患者都存在冠状动脉血流储备（CFR）下降，该现象甚至在高血压前期（pre-hypertension）就已经出现。根据您的研究或经验，高血压患者合并 CFR 下降的比例如何？其中又有多少是由 CMVD 而非心外膜冠脉狭窄引起？
李昭屏教授：确实，很多高血压患者都存在 CFR 下降，甚至在高血压前期就已经出现。CFR 是指最大充血状态下冠状动脉血流量与基础状态血流量的比值。CFR 受心外膜冠状动脉狭窄程度和冠状动脉微循环状况两方面因素的影响，在心外膜冠状动脉没有明显狭窄的情况下，CFR 下降就是冠状动脉微循环障碍的标志。我国《冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识》建议的 CMVD 诊断标准是 CFR 小于 2，而正常人的 CFR 是大于 3。直径 100～500 μm 的前小动脉和直径小于 100 μm 的小动脉共同构成了冠脉微循环，冠脉微循环对于调节心肌灌注十分关键。
Erdogan D 等的研究纳入 40 例正常血压高值（120～139/80～90 mmHg）者、60 例新发的未治的高血压患者和 50 例健康对照（BP≦120/80 mmHg），排除糖代谢异常、系统性疾病及冠心病等其他可以造成微循环障碍的疾病，应用经胸多普勒超声心动图（TTDE）测定冠状动脉左前降支的 CFR。结果显示与健康对照组相比，正常血压高值（高血压前期）人群的 CFR 已经显著下降；如果以 CFR<2 做为诊断 CMVD 的标准，则 CMVD 的发生率在高血压患者和高血压前期人群中分别为 35% 及 18%。这项研究中冠心病的排除只是根据临床表现和普通检查，而没有冠脉造影证据，使用的血管扩张剂是双嘧达莫。
我们的研究纳入的高血压患者多数经过治疗，其中 65% 的患者降压达标，且都经过冠脉造影或冠脉 CT 证实冠脉狭窄<50%。文献报告和我们的研究都证实，小于 50% 的冠脉狭窄对 CFR 基本没有影响。我们得到的高血压患者合并 CFR 下降（小于 3）的比例为 57.8%，测定 CFR 时应用的血管扩张剂是三磷酸腺苷（ATP）。有人发现，在静脉注射标准剂量的腺苷充血时的心肌血流量比双嘧达莫的高，这可能是我们的结果与文献资料有所不同的原因。
丁香园：高血压是如何导致 CMVD 的？在高血压前期、高血压、高血压合并左室肥厚（LVH）的患者中是否有不同的机制参与？
李昭屏教授：高血压导致 CMVD 的机制是主要是微血管结构和功能的改变，在高血压的不同阶段，CMVD 发生的机制有所不同。
高血压前期 CMVD 的发生机制主要是微血管内皮功能障碍。内皮细胞在冠脉微循环的血流调控中发挥重要作用。在高血压前期，由于血管压力的改变，出现系统性促炎状态，进而出现血管内皮损害、内皮依赖性舒张因子 (EDRF) 分泌减少、血管内皮分泌 NO 减少，使得在一系列刺激下本应出现的血管舒张反应变成血管收缩反应，阻力小动脉异常收缩，导致冠脉微循环功能不全。
在高血压尚未合并左心室肥厚的阶段，CMVD 的发生机制是在内皮功能障碍的基础上，微血管结构发生了改变，主要是血管结构重塑和血管分布稀疏，其中结构重塑以微血管平滑肌细胞肥大和胶原沉积增加为特征，管壁中层增厚、管腔变窄，壁腔比增大，微小动脉阻力增加，导致 CFR 下降。高血压时心肌小血管变得稀疏，影响功能，从而导致 CRF 下降。
高血压合并左心室肥厚时除了上述两种机制，还有血管外机制的参与，也就是血管外挤压。高血压左心室肥厚增加左心室内压以及收缩期心肌内压力，导致血管外压迫增加，血管在舒张期时不能恢复到基础状态，从而影响心内膜下微血管的舒张期冠状动脉血流，使得应激时冠脉血流增长幅度变小，表现为 CFR 下降。
丁香园：在您的研究中，使用 ATP 诱导充血，用 TTDE 测量 CFR，但国际上多建议使用腺苷。请问根据您的经验，两者的实际效果有差别吗？
李昭屏教授：在 CFR 的测定中，常用于诱导充血的药物主要有腺苷、双嘧达莫（潘生丁）。ATP 是腺苷前体，在体内最终代谢为腺苷，故也可用于负荷试验，其用量与腺苷相同。有研究比较了 ATP 与腺苷在冠状动脉压力导丝检测血流储备分数（FFR）中的应用，结果显示二者所测 FFR 高度相关 (r = 0．974)，提示用 ATP 替代腺苷作为负荷试验的血管扩张剂是可行的。
我们临床上也曾经使用过腺苷，后来腺苷缺货，故改用 ATP，目前多使用 ATP。我们没有做过腺苷与 ATP 的头对头比较，但 ATP 进入体内后降解为腺苷发挥作用，降解过程中产生的二磷腺苷、单磷腺苷也具有类同的血管活性作用 ，因此扩张冠状动脉微循环时间更长，适宜外周静脉注射。另外，ATP 价格比腺苷低廉，更利于临床应用。甚至有研究报道 ATP 的副反应发生率（如传导阻滞等）低于腺苷。腺苷的作用时间极短，价格昂贵，并且要求经中、大静脉注射。
丁香园：您的研究利用 TTDE 测量 CFR，其效果与 CMR /PET 等昂贵的检查相比，一致性如何？是否有局限性？
李昭屏教授：测量 CFR 的无创方法主要包括 TTDE、心脏磁共振成像（CMR）和正电子发射型计算机断层显像（PET）等，我们没有做过具体的比较。但据文献报道，TTDE 和 CMR、PET 等昂贵的检查方法相比，结果具有良好的一致性。
PET 和 CMR 在某些方面具有优势，如 PET 及 CMR 均能对心脏整体及局部微血管功能状态进行评价，可直接定量测定冠脉血流；我国专家共识认为 PET 是微循环功能无创检查的金标准。CMR 还具有空间分辨率较高、无离子辐射危险、无信号衰减、可同时检测心肌功能、组织形态、心肌水肿和心肌灌注等，在临床上愈来愈受到重视。CMR 和 PET 共同的缺点是费时、费用昂贵、受检查场所限制，CMR 的主要局限性还包括钆造影剂在肾功能不全患者中引起的不良反应，PET 则有放射性损伤等。
TTDE 与上述检查方法相比，具有经济、简便、易行、重复性好等优点，适合于疾病的连续观察随访和治疗效果的评价。其局限性在于：其一，目前只有冠状动脉左前降支测量有充分可靠的证据，其它血管只有部分可以测得，还缺乏足够的研究证实其可靠性；其二，受检查声窗的影响，不是所有患者都能通过 TTDE 方法获得 CFR。另外， TTDE 受检查者技术水平、手法操作、经验问题的限制较多，对检查者要求较高。
丁香园：我们知道 CFR 评估冠脉功能有一些局限性，受年龄、性别、血流动力学参数（如血压/心率/心脏负荷等）的影响。在心脏 PET 检测中，甚至要根据静息状态下的冠脉血流对 CFR 进行校正。您对临床上 CFR 结果的解读有什么建议？
李昭屏教授：CFR 不是一个绝对值，而是取决于几种变量的相对值，包括：静息状态的冠状动脉血流量；单位体积心肌内阻力血管的横截面积 (管壁增厚可使 CFR 降低)；冠状动脉血管外的压力 (室壁张力增加可使 CFR 降低)；以及冠状动脉灌注压（血压下降可使 CFR 降低 )。这些变量又受年龄、性别、耗氧量、药物等多种因素影响。这些影响因素并非独立存在，其内部存在一定的相互因果关系，例如随年龄增大心脏负荷增加，以及动脉硬化引起收缩压升高可导致静息时血流量增加，影响 CFR。既往研究表明，CMVD 在女性患者中多见，但最近有研究提示 CMVD 与性别无关。另外，咖啡因等药物可以拮抗腺苷/双嘧哒莫的血管扩张作用。
既往研究发现最大心肌血流量（MBF）在提供预后信息上比 CFR 更好，这是因为 CFR 的降低并不一定意味着最大 MBF 的降低，也可能由升高的静息 MBF 引起。静息状态冠状动脉血流（CBF）或心肌血流（MBF）取决于心肌耗氧量，临床很难准确测定心肌耗氧量，常用心率-血压乘积（RPP）作为间接指标。1993 年发表于 Circulation 的一篇研究中，发现 RPP 与 CFR 的相关性最强，远超过年龄的影响，并发现 RPP 与静息 MBF 线性相关，而与最大充血状态 MBF 无明显相关。
在这之后越来越多的研究开始使用 RPP 对静息 MBF 进行校正，其所得的 CFR 也称为校正/标准化的 CFR。不同文献中使用的校正方法不尽相同，大多研究选择静息 MBF 除以（心率×收缩压）乘以 10000 来校正。有研究对比了 TTDE 和 PET 两种手段测得的 CFR，发现两者具有较好的相关性，TTDE 测得 CFR 值较 PET 偏低；而用 RPP 校正 CFR 后，两者间的差异缩小。由此可见，用 RPP 校正静息 MBF 可消除个体间不同基础状态对 CFR 的影响。
目前尚无直接观察心肌微循环的方法，即便是心肌活检也具有较大局限性。CFR 作为一个反应冠脉微循环的功能学指标，其意义已被众多研究证实，也是现在临床实践中用来诊断 CMVD 的常用指标。不能否认的是，这些评估微血管功能的方法也存在一些问题和局限，例如受影响因素较多，难以检测小范围的 CMVD，不能区分 CMVD 具体机制等等。
在临床工作中，还需要医师根据患者的危险因素、症状、各项辅助检查等综合解读 CFR，不光注意 CFR 这个比值，还要看静息时和充血状态时冠脉血流速度的具体值等。目前中国专家共识提出的 CMVD 的诊断标准（CFR<2）也涉及校正的问题。
丁香园：在您 2016 年发表的文章中，研究了血压干预对于 CFR 的影响，文章的结论是：将血压尽可能控制到正常（120/80 mmHg 以下）有利于改善冠脉狭窄小于 50% 高血压患者的 CFR。我们也注意到，有些学者认为高血压的患者已经出现冠脉微血管阻力的增加，适当的舒张压是维持心肌灌注的基础，过低的舒张压反而会使消弱降压的好处，您是如何看待这一问题的？
李昭屏教授：降压治疗可以改善高血压患者的 CFR，那么血压控制在什么的水平，才能获得最佳的 CFR 值？这确实是一个大家都比较关注的问题。我们的研究纳入了 173 例接受治疗的高血压患者和 63 例非高血压患者，并将高血压患者按照诊室血压控制水平分为血压控制良好组（SBP <120 mmHg ，并且 DBP <80 mmHg），血压控制达标组（120 ≤ SBP<140 mmHg，并且 DBP<90 mmHg），血压控制不良组（SBP ≥ 140 mmHg，和/或 DBP ≥ 90 mmHg）。结果显示：非高血压组、血压控制良好组、达标组和控制不良组的 CFR 分别为 3.27±0.71、3.21±0.85、2.87±0.56 和 2.61±0.71；血压控制不良组和控制达标组的 CFR 显著低于非高血压患者，而血压控制良好组 CFR 与非高血压组相比无统计学差异。以上结果提示强化降压对改善无明显冠脉狭窄的高血压患者的 CFR 可能更有益处。
国外也有相似的研究，Mizuno 等的研究纳入 108 例未治疗的高血压患者，给予降压治疗并平均随访一年发现，仅有 BP ≤ 120/80 mmHg 组的 CFR 显著改善，而 BP ≥ 140/90 mmHg 组及 BP 120～139/80～90 mmHg 组虽然血压显著改善，CFR 仍进一步恶化。
但是另一方面，冠脉血流主要在舒张期灌注，适当的舒张压确实是维持心肌灌注的基础，过低的舒张压反而会消弱降压的好处。有研究表明在保证收缩压降低水平一致的情况下，将血压降至舒张压高值（76.3 mmHg）比降至较低的舒张压（68.7 mmHg）可使 CFR 有更加明显的升高，这提示舒张压不能降得过低。我们在后来的研究中也发现同样的规律，即前述研究中的人群，在收缩压水平一致的情况下，高舒张压的患者 CFR 高于低舒张压患者。
丁香园：降压治疗对改善高血压患者的 CFR 降低确定有益，但这种获益仅仅是血压的下降造成的吗？不同种类降压药（如 ACEI/CCB/β-blocker）的效果是否有差异？对于已经确定冠脉血流储备功能受损的高血压患者，您推荐优先考虑哪一类的降压药？
李昭屏教授：已有大量研究对降压治疗改善高血压患者 CFR 的效果进行了评价，结果表明，尽管不同种类降压药之间存在一些差异，但降压治疗能够改善高血压患者的 CFR 是明确的，这种获益不仅仅是血压下降造成的，还与其改善微血管结构异常和内皮功能有关，也就是说某些降压药物可能有独立于血压之外的作用。
现有的研究证实 RAAS 阻断剂就有这方面的作用。ARB 和 CCB 的对照研究显示，在降压效果一致的情况下，ARB 同时能够改善高血压患者的 CFR，而 CCB 却不能，推测原因可能由于二氢吡啶类 CCB 反射性引起心率增快，抵消了其改善微血管结构和功能障碍的益处。临床研究已经证实第一代和第二代β受体阻滞剂对高血压患者的 CFR 没有改善作用，而第三代β受体阻断剂如卡维地洛、奈必洛尔等能够改善 CFR，这与其改善内皮功能有关。所以，临床上对于已经确定冠脉血流储备功能受损的高血压患者，选择 RAAS 阻断剂或许更好。我国《冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识》也正是基于对微血管重构的改善推荐使用该类药物。
丁香园：对于肥厚型心肌病（HCM），有很多研究提示患者的心肌缺血主要由 CMVD 导致。那么，HCM [原发性左室肥厚（LVH）] 与高血压（继发性 LVH）造成的 CMVD 的机制和临床特点有何相同之处，又有哪些不同？
李昭屏教授： HCM 与高血压合并 LVH 的 CMVD 的发生机制有许多共同点，包括血管结构的改变、血管功能的异常和血管外机制。血管结构的改变主要是血管重构，微小动脉管壁增厚，中层胶原沉积，内膜增生，管腔缩小，壁腔比增加，导致小动脉阻力增加，CFR 下降；血管功能异常主要是指微血管的舒张功能受损和收缩功能增强，包括内皮依赖和非内皮依赖的舒张功能障碍，而舒血管功能异常可能导致平滑肌细胞对多种代谢调节物质刺激的舒张反应受损，进而发生微血管疾病；血管外机制指在高血压心肌肥厚和 HCM 心肌纤维化时，收缩期心肌内压力和舒张期心腔内压力的增加，挤压心肌内血管，导致 CMVD 的发生。两者机制上的不同点在于，在血管结构异常方面，人体和动物模型实验均显示 HCM 导致的 CMVD 的解剖学变化比高血压心肌肥厚的更加严重，另外后者的心肌细胞排列紊乱和心肌纤维化也都对 CFR 有影响。
临床上，高血压导致 CMVD 的特点是：
有高血压病史，常合并 LVH；
患者可有胸痛，多系劳力诱发，单纯表现为静息性胸痛的较少；
单次胸痛持续时间较长，多超过 10 min，停止运动后胸痛症状仍持续数分钟；
胸痛发作时含服硝酸甘油效果不佳。
高血压合并 LVH 患者血管舒张反应受损和心肌缺血会导致心源性猝死和室性心律失常的发生率升高。
HCM 的 CFR 受损并不仅限于肥厚的室间隔，也可影响到轻度肥厚的左室游离壁。CMVD 导致的局灶性心肌缺血可以引起心肌细胞逐渐减少和心肌纤维化，导致心律失常及心功能障碍。有研究显示存在 CMVD 的 HCM 患者预后差，CMVD 的严重程度是长期临床恶化和死于心血管疾病的独立预测因子。
丁香园：临床医生目前对于高血压引起的 CFR 降低甚至心肌缺血重视程度远远不够。对于高血压、左室肥厚、心电图 ST-T 改变甚至有胸闷症状的患者，一般简单诊断为「心肌劳损」。请问您对广大的心脏科临床医生有什么建议？
李昭屏教授：临床医生目前对于高血压引起的 CFR 降低甚至心肌缺血重视程度确实远远不够。随着高血压进程出现内皮功能受损、冠脉重构、左室重构及冠脉挤压等病理生理改变而发生 CMVD 的患者广泛存在，这也是造成心肌缺血的重要机制。大样本临床研究显示 CMVD 患者远期发生心力衰竭、心肌梗死、心血管死亡的风险明显高于无 CMVD 患者。
高血压患者出现心电图改变，尤其是 ST-T 改变，可能是由于 CMVD 造成，也可能因大的冠脉病变所导致。在临床上，对于高血压伴有 ST-T 改变、胸闷的患者，经过 CAG 或 CTA 评估大血管无明显狭窄，不能简单考虑为心肌劳损，而忽视 CMVD 造成的心肌缺血。建议对这样的患者要全面评估冠心病危险因素，在除外大血管病变后，可选择各种无创甚至有创的检查方法评估微血管功能，特别是 TTDE 测定 CFR。有大样本临床研究发现，存在微血管疾病的患者预后不佳，因此我们需要对其加强重视，并尽早干预，选择在临床研究中有改善微血管疾病证据的药物。
以往我们对血管功能障碍的关注更多是在大血管，对微血管的关注不够。在检查方面，很多医院早已开展了冠脉 CT、冠脉造影明确大血管情况，但 CT、造影不能用于评价微血管功能。TTDE 检测 CFR 简单、易行，目前虽无统一的收费标准，但总体价格便宜。此外 PET、CMR 等都可以用于评估微血管功能。目前我们医院已经广泛开展了 TTDE 检测 CFR。在临床上如果冠脉造影等检查排除了冠脉狭窄，而患者确有胸痛等症状和心电图改变，就应考虑 CMVD，要尽快进行完善的检查。
小结
高血压甚至是高血压前期患者已经有相当一部分存在 CFR 的下降，须引起临床的高度重视。高血压导致 CMVD 的核心机制是微血管的结构和功能改变。目前临床上可用于评估微血管疾病的无创检查手段包括 TTDE、CMR、PET 等，其各有利弊，可根据患者实际情况选择。
李昭屏教授建议，临床上对于高血压、左室肥厚、心电图 ST-T 改变甚至有胸闷症状的患者，在排除大血管病变后，一定要考虑到微血管疾病的可能，并尽快给予检查和相应的干预，以改善患者预后。
