系统性淀粉样变诊治新进展

2017-08-02 09:12 来源:丁香园 作者:刘广义
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系统性淀粉样变是由于异常折叠的循环蛋白在细胞外沉积,从而导致器官功能异常。由于其起病隐匿、复杂,往往导致诊断困难。近年来随着其研究的进展,新的生物标志物的发现,改进的诊断方法,使得其诊断、治疗及预后大为改观。瑞士苏黎世大学的 Mario 等关于淀粉样变最新进展的文章发表在 2017 年 7 月的 NDT 杂志。

轻链(AL)淀粉样变

AL 淀粉样变是西方国家最常见的淀粉样变类型,其每年新增发病率为 10/百万。其可以导致除脑以外的任何器官受累,心脏和肾脏受累见于 70% 的患者。心脏受累是患者死亡的主要原因。

游离轻链(FLCs)可以监测单克隆浆细胞;NT-proBNP、BNP 和肌钙蛋白 I 或者 T 是心脏受累的生物标记物;蛋白尿及肾小球滤过率是肾脏受累的生物标记物。以上这些指标不仅可以用于评估受累器官,同时可以评估治疗效果。终末期肾脏病患者由于 NT-proBNP 清除减少,所以 BNP 的临床意义大于 NT-proBNP。近年来的研究发现:midregional proadrenomedullin (MR-proAD)、骨调素(osteopontin)和可溶性 ST2 可能成为 AL 淀粉样变的重要生物标记物。

目前 AL 淀粉样变的治疗药物主要为治疗骨髓瘤的药物。其主要治疗目的是降低患者血中 FLC。大剂量马法兰联合自体干细胞移植(ASCT)可以使大约 40% 的患者获得血液缓解。但是此方案仅适用于低危患者(大约占诊断患者的 10%)。ASCT 可以应用于肾脏受累的患者,但是低蛋白血症和 GFR<40 mL/min/1.73m2的患者死亡率较无肾脏受累者明显增加。ASCT 不适用于基于烷化剂和免疫调节剂(IMiDs)治疗的患者。

口服马法兰和大剂量地塞米松方案的有效率为 45%,器官有效率为 36%,整体生存>7 年。硼替佐米可以获得血液系统的快速缓解,其也可以用于 ASCT 之前或者之后。硼替佐米加地塞米松(BMDex)方案的有效率为 65%,80% 的中危患者可以获得 5 年生存。由于硼替佐米的神经毒性,包含硼替佐米的方案应避免应用于外周神经受累的患者。

新一代的口服蛋白酶体抑制剂(伊莎佐米,ixazomib)以及不可逆蛋白酶体抑制剂(卡非佐米,carfilzomib)的研究正在进行。IMiDs 主要应用于对烷化剂和硼替佐米治疗无效的患者。近来的研究显示抗浆细胞 CD38 单抗(daratumumab)、抗 SLAMF7 单抗(elotuzumab)对于骨髓瘤有效,daratumumab 已经在做治疗 AL 淀粉样变的临床研究。

AA 淀粉样变

AA 淀粉样变是长期炎症反应的严重并发症。在炎症、感染时, 急性期血清中的蛋白 (seruma myloid A protein,SAA) 作为前躯体的淀粉样 A 蛋白 (AA 蛋白) 增多,沉积在器官,导致器官功能障碍。肾脏、肝脏和脾脏是其主要沉积部位。

AA 淀粉样变的主要治疗手段是控制慢性炎症。如应用抗生素、皮质类固醇、生物制剂如 TNFa 单抗及 IL-1 受体拮抗剂等。

伊罗地塞可以特异的与 SAA 结合,从而抑制 SAA 在器官的沉积。II/III 期临床试验结果显示伊罗地塞可以延缓疾病进展,但是对于蛋白尿和整体死亡无明显效果。最新的 III 期临床验证试验正在进行中。利用反义单核苷酸在小鼠 AA 淀粉样变模型上敲除 SAA,可以明显改善疾病。其可能是将来临床治疗的可能方式。

ATTR 淀粉样变

TTR 是同源四聚体血清蛋白,其主要负责转运是视黄醛结合蛋白-维生素 A 复合体和甲状腺素。野生型 TTR 心脏沉积可见于 60 岁以上的老人。TTR 可以解聚为二聚体或者单体,然后错误折叠形成淀粉样物质,沉积于组织器官。目前为止,发现有 110 余种 TTR 突变可以导致其异常折叠,形成淀粉样物质累积外周和自主神经及心脏。7 种突变可以导致其沉积于肾脏。

肝脏是血清 TTR 的主要来源,所以肝脏移植是 ATTR 淀粉样变的主要治疗方法。敲除野生型和突变型 TTR 的治疗方式正在临床试验中。

其他可能的治疗

目前发现一些可以特异干扰淀粉样物质降解的小分子物质,如 anthracycline 40-iodo-40-deoxy-doxorubicin,可能有治疗效果。EGCG 是一种绿茶提取物,其可以抑制淀粉样物质在组织器官的聚集。抗血清淀粉样物质 P 抗体可以快速清除肝脏、肾脏和脾脏中沉积的淀粉样物质。其将来也可能成为有效的治疗手段。

近年来关于淀粉样变基础及临床研究的深入,使得人们对于其发生机制有了新的认识,所以新的生物标记物和治疗方案亦逐渐出现,但目前仍无特效的治疗药物。

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编辑: 徐德宇

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