西班牙· 巴塞罗那 当地时间 8 月 29 日，来自牛津中心的 Martin LANDRAY 教授在 2017 年欧洲心血管年会上公布了 REVEAL 研究结果，研究也在 NEJM 上同时发布。研究指出，对于经过他汀充分治疗后的动脉粥样硬化性心血管病患者，联合应用 Anacetrapib 可以进一步降低主要不良心血管事件发生率。
研究概况
首先来看一下 REVEAL 的主要结果 [1]。这是一项随机双盲安慰剂对照的临床研究，评估 30,449 名>50 岁、已患动脉粥样硬化性心血管疾病的受试者（心梗、动脉粥样硬化性脑血管病、外周动脉疾病或糖尿病合并冠心病）中，阿托伐他汀基础上联合 Anacetrapib 使用至少 4 年的疗效和安全性。主要研究终点（意向治疗人群的主要冠脉事件，包括冠脉死亡，心梗及冠脉血运重建）降低 9%（P = 0.004）。次要终点冠脉死亡和心梗降低 11%（P = 0.008）。
同时，在研究进行约 2 年时进行的血脂检测显示，Anacetrapib 对血脂各组分均有改善，升高 HDL-C 达 104%，apoA1 上升 41%，降低 LDL-C 为 41%（直接法）或 17%（beta-定量法），apoB 下降 18%，Non-HDL-C 也同时降低 18%。
值得关注的是，此研究基线 LDL-C 水平已达 61 mg/dL (约 1.58 mmol/L)，低于指南推荐的目标值；HDL-C 基线水平为 40 mg/dL，也位于正常值下限。在此基础上，使用 Anacetrapib 约 2 年时使 LDL-C 下降至 38 mg/dL（直接法）或 53 mg/dL（beta 定量法），Non-HDL-C 从基线时的均值 92 mg/dL 下降至 79 mg/dL。
如果将该研究中 Non-HDL-C 的降幅与获益与 CTT 的结果进行拟合，会发现 Anacetrapib 带来的获益与其他降胆固醇研究的结果基本一致。
而对于 CETP 抑制剂这一类药物备受关注的安全性问题，特别是血压方面的不良事件，治疗组的血压均值比安慰剂组轻微升高，收缩压高 0.7 mmgHg，舒张压高 0.3 mmHg。新发糖尿病这一不良事件在治疗组发生率 5.3%，小于安慰剂组的 6.0%（P = 0.05）。而在肾脏方面的不良事件发生率，治疗组稍高。在其他不良事件，包括血管或非血管性疾病死亡率，癌症，肝脏，肌肉，认知功能等两组均无差异。
基于上述结果，Martin LANDRAY 教授作出结论：Anacetrapib 治疗显著降低 9% 的主要冠脉事件，在治疗后期更加明显；可轻微降低新发糖尿病风险；尽管持续治疗后，可见脂肪组织药物浓度升高，但未见其他有症状的不良反应；不增加死亡率，癌症和其他严重不良事件的发生率，血压有轻度升高，肾功能稍有下降；在研究结束后，将对所有获得知情同意的患者进行停药后有效性和安全性随访，以评估长期影响。
专家点评
在随后的点评环节，前 EAS 主席，John CHAMPMAN 教授对于该研究结果提出了 4 个重要的思考方向：
1. REVEAL 研究纳入的患者是否是 Anacetrapib 的最佳获益人群？根据哥本哈根队列（男性）的结果，HDL-C 水平与心血管死亡，缺血性心脏疾病和心梗的发生率曲线成 U 型，位于 39～78 mg/dL 之间的人群风险更低，太低或太高都会导致风险上升。而 REVEAL 研究的人群（84% 为男性）的 HDL-C 基线平均水平为 40 mg/dL，说明可能有 50% 以上的患者会暴露于低 HDL 风险中。同时对于 Anacetrapib 治疗导致的 HDL-C 的升高，究竟升高的这部分 HDL 是否对其抗动脉粥样硬化功能有影响，还没有得出确切结论。
2. 研究中看到的心血管获益是全部由 LDL-C 贡献的，还是 HDL-C 的升高也有部分贡献？
REVEAL 研究中 Non-HDL-C 的变化与 CTT 荟萃分析的结果一致性，并不能排除 HDL-C 升高带来的 CV 获益，特别是治疗后产生的致动脉粥硬化的 LDL 颗粒种类（LDL4a，4b）和含量变化有可能抵消了原本应该体现出来的临床获益。
3. REVEAL 研究中的安全性特点是否与目前研发的所有 CETPi 都相同，还是仅 Anacetrapib 独有？血压轻微升高这一不良事件在所有研发的 CETPi 中都已观察到，降低新发糖尿病风险及对肾功能的影响还不明确。
4. 由于其在脂肪组织长期存在的安全性未确立，是否存在使用 Anacetrapib 治疗血脂异常合并冠心病患者的合适时间段，还是应该寻找另外一个更少脂肪聚积的化合物？
这些问题都有待于进一步的研究来回答。
REVEAL 研究的临床意义
REVEAL 研究显示使用 Anacetrapib 治疗 4 年为心血管高危患者带来的心血管获益为 9%。回顾一下这个研究中的血脂改变情况，研究基线 LDL-C 水平已达 61 mg/dL (约 1.58 mmol/L)，低于指南推荐的目标值， LDL-C 降幅为 41%（直接法）或 17%（beta-定量法）；Non-HDL-C 从基线时的均值 92 mg/dL 下降至 79 mg/dL，降幅为 18%（中国 2016 血脂指南推荐极高危患者 Non-HDL-C<100 mg/dL）。这一结果与 CTT 中 Non-HDL-C 降幅与获益的曲线高度吻合，说明在一定程度上，Anacetrapib 带来的心血管获益主要来源于胆固醇降低的可能性还是很高的，而升高 HDL-C 的临床作用并未明确体现。一方面这再一次印证了胆固醇原则，另一方面是对以 HDL 为干预靶点进行研发提出了更多的可研究方向和科学问题。
该研究纳入了 8629 名中国患者，占总研究人群的 28.3%。考虑到中国人的耐受性，阿托伐他汀使用剂量为 10-20 mg/天，而其他欧美受试者为 20-80 mg/天。在此次大会公布的结果及同时发表的全文中可以看到中国亚组的初步分析，Anacetrapib 能够降低 16% 的主要血管事件（Rate Ratio 0.84, 95% CI 0.75-0.95），比欧洲和北美的患者获益更多，期待进一步的分析能够在中国亚组中展开。
在已知证据面前，临床上还是应该继续坚持胆固醇原则的指导，将 LDL-C 尽可能降低，为心血管患者带来最大的获益，是这一研究给我们的启示。
扩展阅读：
什么是 CETP？
胆固醇酯转运蛋白（CETP，cholesterol ester transfer protein）是一种血浆蛋白，介导 HDL 颗粒和含致动脉粥样硬化的 Apo B 的颗粒之间进行胆固醇酯和甘油三酯交换。目前已知的人基因突变引起的 CETP 活性下降可导致 HDL-C 和 Apo A1 浓度轻度升高，而对 LDL-C 和 Apo B 浓度几乎没有影响，因此带来心血管风险轻微下降 [2]。脂质代谢中 CETP 的作用见图 13。
脂质代谢中 CETP 的作用：CETP 介导胆固醇酯和甘油三脂在脂蛋白之间的转运。将胆固醇酯转运入含有载脂蛋白 B 的 LDL 颗粒中，使得 VLDL 颗粒更多的向致动脉粥样硬化作用更强的，更易氧化的 LDL 颗粒转变，这一机制促使巨噬细胞因吞噬氧化的 LDL 颗粒而变成泡沫细胞。ABCA1、ABCG1 及 SR-BI 介导巨噬细胞（泡沫细胞）中的胆固醇外流至新生的 pre-β HDL，使其发展为成熟的富含经 LCAT 酯化的胆固醇。CETP 胆固醇酯转运蛋白； HDL 高密度脂蛋白；IDL 中密度脂蛋白；LCAT 卵磷脂胆固醇酰基转移酶；LDL 低密度脂蛋白； VLDL 极低密度脂蛋白
什么是 CETP 抑制剂？
大量的研究证据表明，每降低 1 mmol/L 的 LDL-C，就会带来 5 年心血管风险下降 20% 的获益。尽管如此，即便经过高强度降胆固醇治疗的患者，仍然存在相当可观的心血管剩留风险。
基于以上发现，科研人员试图通过药物抑制 CETP 能产生更明显的升高 HDL-C 和 Apo A1 的作用，同时还能降低 LDL-C 和 Apo B 浓度，进而达到降低心血管风险的目的。之前以升高 HDL 为主要作用的烟酸类药物，在减少心血管事件的研究证据方面纷纷失败（AIM-HIGH 和 HPS2），因此 CETP 抑制剂更加被寄予厚望。
然而梦想很丰满，现实很骨感。可以看到，由于前三个 CETP 抑制剂相继宣告研发失败，关于其是否应作为药物干预靶点的争论一度热闹非常。
进入临床研发阶段的 CETP 抑制剂概览，表 2：
表 1 进入临床研发阶段的 CETP 抑制剂 
ILLUMINATE[4]: Investigation of Lipid Level Management to Understand its Impact in Atherosclerotic events 研究，纳入 15,067 名心血管高危患者，评估在阿托伐他汀基础上加用 torcetrapib 是否能降低心血管事件的发生。在此研究中，torcetrapib 能够使 HDL-C 升高 72.1%，LDL-C 降低 24.9%。然而不幸的是，心血管事件发生率却上升了 25%，全因死亡率上升 58%。这一不良心血管结局可能由于 trocetrapib 的脱靶效应引起醛固酮升高，表现为收缩压升高 5.4 mmHg，伴随血钾降低，血钠和碳酸氢盐浓度升高。这一研究结果导致 torcetrapib 的研发终止。
dal-OUTCOMES[5]: Effects of Dalcetrapib in Patients with a Recent Acute Coronary Syndrome 研究，纳入 15,871 名近期发生急性冠脉综合征（ACS）的患者，评估 dalcetrapib 在传统治疗基础上是否能降低心血管事件。此研究中，dalcetrapib 能够使 HDL-C 升高 40%，LDL-C 降低 10%，但复合主要终点（包括冠心病死亡，非致死性心梗，缺血性卒中，不稳定心绞痛及心脏骤停后复苏）及全因死亡均未下降，此研究由于无临床效果而提前终止，dalcetrapib 的研发计划也随之搁浅。
ACCELERATE[6]: Assessment of Clinical Effects of Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibition with Evacetrapib in Patients at a High Risk for Vascular Outcomes 研究纳入 12,095 名血管疾病高危患者，评估持续 4 年 evacetrapib 的治疗，与安慰剂相比是否降低心血管事件。主要终点包括心血管死亡，心梗，卒中，冠脉血运重建，或因不稳定心绞痛住院，该研究同样由于无临床效果而提前终止，研发计划也随之停止。
参考文献：
1. MJ Landray, Hot Line: Late-Breaking Clinical Trials 4, 2017 ESC
2. Circ Cardiovasc Genet. 2015;8:114-121
3. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2012;91:109-122
4. N Engl J Med. 2007;357:2109–2122
5. N Engl J Med. 2012;367:2089–2099
6. Am Heart J. 2015;170:1061–1069
