临床医生常常会遇到是否需要在房颤的血透患者中使用抗凝治疗以预防缺血性卒中、如何平衡出血和血栓栓塞的风险、如何选择抗凝药物等难题。2016 年的美国肾脏病年会上肾脏病例讨论环节中，加拿大多伦多总医院肾脏科的 Charmaine E. Lok 教授结合一个真实病例向我们回答了上述三个问题。文章发表于近期的 CJASN 杂志上。
病例介绍
一位 66 岁的男性患者从另一家透析中心转入我院。他终末期肾病（ESRD）的病因不清楚，他用药的依从性很差，高血压（收缩压高至 170 mmHg），每天抽一包烟。他主诉左腿痛，透析时腿抽筋，行走时跛行疼痛。
用药包括：美托洛尔 50 mg bid、硝苯地平控释片 90 mg/d、阿托伐他汀 40 mg qn、多种维生素片 1 片 qd、维生素 D1000、碳酸司维拉姆 800 mg 两片随餐服用、一粒安眠药片和一粒抗焦虑药物按需服用。
查房时发现患者大汗淋漓，而且向你描述了他的喉咙有一种窒息感，他觉得他的心脏在脖子处狂跳不止。他出现了血压下降。他的生命体征如下：BP 从 140/80 mmHg 降至 105/68 mmHg。他的心跳波动于 88-140 次/分。心电图显示房颤。这些不适突然好转，他最终顺利完成了透析。透析结束时血压是 138/78 mmHg，心跳 78 次/分，律齐。
问题 1：下列哪项陈述是正确的？
A. 血液透析患者较普通人群更频繁的发作心律失常。
B. 在透析患者中使用他汀类药物和β受体阻断剂作为心肌梗死的一级预防和二级预防措施被证实是有效的。
C. 在透析患者中使用他汀类药物作为心肌梗死的一级预防药物被证实是有效的。
D. 在透析患者中使用β受体阻断剂作为心肌梗死的二级预防药物被证实是有效的。
E. 戒烟会使该患者心肌梗死的风险降低 35%。
正确答案：A
慢性肾病（CKD）患者和需要透析的 ESRD 患者心血管疾病（CVD）的风险增加，心血管系统的所有组成部分都可能会受到影响：心包、肌肉、瓣膜、脉管系统和心电传导系统。这在 CKD 患者中就表现为多种不同形式的 CVD，包括：心包炎、心衰、心肌梗死、卒中、瓣膜病和房性心律失常。
CKD/ESRD 患者心律失常的发生较普通人群更频繁。由于传统的 CVD 危险因素（动脉粥样硬化相关）和非传统的 CVD 危险因素并存，两者在血液透析独特的环境下如何相互作用并不清楚，使得 CKD/ESRD 患者的 CVD 治疗非常具有挑战性。
虽然他汀类药物和β受体阻断剂作为心肌梗死的一级预防和二级预防措施在普通人群中被证实是有效的，但是在血透人群中并未证实如此。在普通人群中，LDL 每降低 1 mmol/L（38.7 mg/dl），心血管事件风险就降低 21%，但是这一点在透析患者中并非如此，大型临床试验并未揭示使用他汀类药物有明确的获益。
同样的，在普通人群中，戒烟能降低死亡风险大约 36%，降低复发性非致死性心肌梗死的风险大约 32%。在透析患者中，吸烟与全因死亡率风险增加有关，但是并不额外增加心血管事件的风险。戒烟能否降低透析患者心肌梗死的风险还需要进行研究，目前并不清楚。
因此，在普通人群中治疗传统动脉粥样硬化性心血管风险因素的药物的有益效应可能并不适用于透析人群，因为他们还有非动脉粥样硬化性非传统的危险因素（比如：容量超负荷、电解质紊乱、矿物质代谢紊乱、贫血、心肌肥厚和纤维化等）。这些非传统危险因素在 CVD 风险中的额外贡献度以及纠正这些非传统的危险因素是否能改善 CVD 结局，都是正在进行的或将来进行的研究需要涉及的领域。
继续病例介绍
6 个月后，患者没来进行透析。经过调查，发现患者在酗酒后躺在地板上不省人事。他又发作了一次阵发性房颤，去看心脏科医生。做了二维超声心动图，结果显示：右心房肥大，左心室射血分数为 38%。心脏科医生推荐华法林抗凝治疗。
问题 2：下列哪项陈述正确？
A．他的 CHA2DS2VASc 评分是 2 分。
B． 他的 HAS-BLED 评分是 6 分。
C． 华法林的危害性可能高于其降低该患者缺血性卒中的获益。
D．达比加群可能是这位患者一个较好的替代选择药物，可以很简单的由 INR 来进行监测。
E． 如果达比加群导致了显著出血的并发症，它可以很快被透析清除。
正确答案：C
有关房颤的透析患者缺血性卒中风险增加的研究数据有矛盾：有些研究结果提示不增加风险，有些研究结果提示风险每年增加 35%。血透患者较非血透人群而言，胃肠道出血的风险增加约 9 倍，脑出血的风险增加约 4-6.5 倍。本病例中，患者与跌倒相关的额外出血风险增加。
本病例中关键的问题是，考虑到透析患者本身出血的风险就有所增加，我们应该给这位房颤的患者抗凝治疗以预防缺血性卒中吗？
在普通人群中制定了风险评分系统（如 CHADS2、CHA2DS2VASc 和 HAS-BLED），并被证实能辅助评估危险分层，通过量化抗凝策略的潜在获益和风险为治疗提供指导。但是，这些评分系统是基于普通人群建立的，并且只在非透析人群中进行了验证。最近的研究证实 CHADS2、CHA2DS2VASc 和 HAS-BLED 评分系统能预测透析患者的缺血性卒中，但不能预测出血性事件。
本例患者的 CHA2DS2VASc 评分是 4 分，估计每年卒中的风险增加 4%。他的 HAS-BLED 评分是 4 分，意味着风险是 8.7 次出血事件/100 患者/年。
在将来，评分系统可能包含透析特定的风险因素，比如透析液的钾和钙浓度以及透析间期变化、低血压和高血压的发生、超滤率和抗凝剂使用等，来预测血透患者房颤、卒中和出血的风险。
总结一下所知道的：（1）透析患者卒中的发生率较非透析患者更频繁，无论是否有房颤。（2）血透人群房颤的发生率高于非透析人群。（3）尽管关联性没有非透析人群那么强，但与没有房颤的透析患者相比，有房颤的透析患者仍然具有较高的卒中风险。（4）预测卒中和出血风险的评分系统可能识别力较差，不能帮助预测透析患者的出血风险。
因此，问题仍然存在，是否应该给本例的患者预防性的使用抗凝药物华法林？
在接受华法林治疗的非透析普通房颤患者中，缺血性卒中的发生率是 1.66%/年，可以接受的大出血的风险率是 1.4%-3.4%。房颤的透析患者，出血事件的风险较缺血性血栓事件的风险高 1.5-2 倍。此外，由于出血事件导致的透析患者住院率是 7.8/100 人/年，较普通人群的 2.1/100 人/年要高。
血透中大出血风险增加的原因包括：尿毒症性血小板功能不全和转化加速、胃肠道合并症、高龄/脆弱、之前有出血或卒中、透析前低血压、跌倒风险、透析间期额外使用抗血小板药物和抗凝药物。由于这许多潜在的危险因素是不可修正的，临床医生必须谨地慎个体化的在房颤的透析患者中平衡抗凝药物使用的风险和获益。
这个病例的第二个问题是：如果决定抗凝治疗，应该使用华法林还是非维生素 K 依赖的口服抗凝剂（NOAC）？
除了缺乏 RCT 研究支持在血透患者中使用华法林来预防缺血性血栓性卒中之外，还有其它一些关于华法林使用的顾虑，包括：合理监测 INR 的能力、在透析过程中使用肝素抗凝如何达到正确的治疗靶目标以及血管钙化的风险和钙化防御。
NOACs 为房颤患者提供了除华法林以外的另一种口服抗凝药的选择。它们可以抑制凝血酶（达比加群）或者激活 Xa 因子（阿哌沙班、betrixaban、依度沙班、eribaxaban 和利伐沙班）。NOACs 没有在血透人群中进行过严谨的临床试验，并且通过 P-糖蛋白和细胞色素代谢途径对不同的合并用药敏感，因此在血透患者中 NOAC 的剂量可能需要减少或根本不使用。
基于这些 NOAC 药物的作用机制，监测 INR 水平是无用的。凝血酶时间（TT）是测定达比加群活性最敏感的指标。TT 正常提示药物浓度低，因此仅仅在排除临床相关的达比加群浓度时有用。但是，NOACs 具有不需要像华法林一样监测血药浓度的优点。NOACs 的血药浓度仅仅只在紧急的情况下可能需要，比如出血急症或急诊外科手术时。
如果出现了大出血，NOACs 仅有有限的逆转药物。Idarucizumab 是一种针对达比加群的人源化的单克隆抗体片段，体内清除的半衰期约为 45 分钟，主要经肾脏排泄。肾功能不全时不需要调整剂量，透析患者中目前尚无公开发表的使用数据。一次 4 小时的透析能够清除大约 50% 的达比加群，因此可能需要四次 4 小时的透析才能从患者血液中完全清除达比加群。
目前没有 Xa 因子抑制剂的解毒剂。Andexanet-α是一种 Xa 因子的重组蛋白类似物，可以与 Xa 因子抑制剂和抗凝血酶-低分子肝素复合物结合，但是不触发凝血活性。在体内动物试验和志愿者的人体试验中，Andexanet-α能够剂量依赖性的逆转对 Xa 因子的抑制作用，并在给药期间恢复凝血酶的产生。
Ciraparantag 是一种小分子的合成阳离子，通过非共价氢键和电荷-电荷之间的相互作用，与直接 Xa 因子抑制剂、凝血酶抑制剂和普通肝素以及低分子肝素结合。但是关于这个分子确切的作用机制公开发表的数据很少。这两种药物都在等待美国 FDA 批准。透析不能清除 Xa 抑制剂抗凝药。
考虑到上述所有情况，在这位特殊的患者中，出血风险大于阵发性房颤导致的缺血性-血栓性卒中的风险，因此，不需要对该患者使用华法林或 NOACs 的预防性抗凝治疗。但是，在治疗房颤的透析患者中，应该与患者一起谨慎地讨论这一方法和其它方法的风险与获益，以确保他能完全理解并同意所提议的治疗方案和后续的随访计划。
鉴于临床医生常常会面临治疗决策的困难，对房颤的透析患者进行抗凝治疗来预防卒中，但现有的证据结果不一致，并不完全支持。因此，在这一重要领域亟需一个大规模的 RCT 研究来明确血透患者中抗凝治疗预防缺血性卒中的临床有效性。
