P2Y12 受体抑制剂联合阿司匹林已成为急性冠状动脉综合征（ACS）患者 PCI 术后的常规用药。随着 P2Y12受体抑制剂使用愈发广泛，其不良反应也逐渐受到关注。替格瑞洛引起呼吸困难是临床熟知的不良反应 1，PLATO 研究观察到，以替格瑞洛治疗的患者呼吸困难的发生率较氯吡格雷组高（13.8% vs 7.8%，P < 0.001）2。但在随机对照试验以外，使用 P2Y12 受体抑制剂的 PCI 术后患者发生呼吸困难的数据仍非常少。故 Alexopoulos 等 3 对 GRAPE 研究中呼吸困难相关数据进行分析，探讨真实世界中 P2Y12 受体抑制剂相关呼吸困难的发生情况及对用药持续性的影响。
研究基本信息概览
GRAPE 研究是一项前瞻性多中心队列研究，覆盖希腊 8 家医院 2012 年 1 月至 2013 年 8 月间接受 PCI 治疗的中高危 ACS 患者，术后规范使用 P2Y12 受体抑制剂，并分别在 1 个月、6 个月、12 个月时进行随访，了解死亡、非致死性心肌梗死（MI）、紧急血运重建和卒中等主要不良心血管事件（MACE），以及出血事件和呼吸困难，呼吸困难被分为轻度、中度或重度。
替格瑞洛与呼吸困难发生独立相关
该研究初期纳入 2047 例患者，其中 2005 例于出院时处方 P2Y12 受体抑制剂，其中应用氯吡格雷 773 人，普拉格雷 492 人，替格瑞洛 740 人。1 个月、6 个月、12 个月随访时各组分别有部分患者失访，共 1989 例患者纳入终点分析。
在为期 1 年的随访中，共有 249 / 1989（12.5%）例患者报告呼吸困难事件的发生，大部分呼吸困难事件发生于随访的第一个月，此后逐渐减少。在 1 个月和 6 个月时，替格瑞洛组的呼吸困难发生率明显高于氯吡格雷 / 普拉格雷组（1 个月：12.2% vs 4.2%，P < 0.001；6 个月：7.1% vs 2.8%，P < 0.001；图 1A），且同一时期中至重度呼吸困难在替格瑞洛组更常见（1 个月：6.5% vs 1.8%，P < 0.001；6 个月：2.4% vs 0.6%，P = 0.001；图 1B）。
图 1 应用不同 P2Y12 抑制剂的呼吸困难 (A) 及中至重度呼吸困难 (B) 发生率时间趋势
Logistic 回归分析显示，出院时处方替格瑞洛与呼吸困难的发生独立相关（OR 2.45，95% CI 1.85-3.23，P < 0.001）。 此外，老年、低血细胞比容以及既往有出血史的患者更倾向于发生呼吸困难。
呼吸困难影响 P2Y12 受体抑制剂用药持续性
在 1 年的随访中，相比无呼吸困难的患者，发生呼吸困难的患者用药持续性更差（图 2），主要体现于更高的 P2Y12 抑制剂换药率（20.9% vs 12.5%，P for trend = 0.002），两组停药率未见统计学差异（10.8% vs 10.9%）。在发生呼吸困难的患者中，袢利尿剂使用率更高（18.1% vs 7.5%，P < 0.001），但其在替格瑞洛组和氯吡格雷/普拉格雷组之间无统计学差异（8.5% vs 9.0%，P = 0.7）。
图 2 随访 1 年内 P2Y12 抑制剂使用的持续率、换药率和停药率
替格瑞洛引起呼吸困难的确切机制尚不清楚。有研究表明，替格瑞洛可通过钠依赖平衡型核苷转运蛋白 - 1（ENT-1）抑制腺苷再摄取，细胞外腺苷水平的增加可能刺激位于肺迷走神经 C 纤维上的 A1 和 A2 受体，从而引起呼吸困难 4。另有假说认为，替格瑞洛抑制位于感觉神经元 C 纤维上的 P2Y12 受体亦与呼吸困难相关 5。
PLATO 研究中，替格瑞洛组发生呼吸困难的患者较氯吡格雷组发生呼吸困难的患者停药率更高 4。本研究的结果提示，在真实世界中应用 P2Y12 受体抑制剂的 PCI 患者发生呼吸困难症状并不少见，尤其在治疗早期和使用替格瑞洛的患者中，且呼吸困难症状影响患者的用药持续性。
相关文献
1.Wittfeldt A1, et al. J Am Coll Cardiol. 2013, 61(7).
2.Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009, 361(11).
3.Alexopoulos D, et al. Platelets. 2017, 28(7).
4.Storey RF, et al. Eur Heart J. 2011, 32(23).
5.Cattaneo M, Faioni EM. Thromb Haemost. 2012, 108(6).
6.Alexopoulos D, et al. Platelets. 2017, 28(7).
