终末期肾病患者β受体阻断剂使用-基于证据基础的推荐

2018-04-26 16:35 来源:丁香园 作者:kidney1234567
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β受体阻断剂在治疗血液透析患者的心血管疾病中的应用机遇和挑战并存。来自非透析人群的数据均支持β受体阻断剂的应用,因为其能直接减轻链接慢性肾脏病(CKD)和心血管后遗症的交感神经过度激活。然而,支持β受体阻断剂在血液透析患者中应用的证据却很少,而且β受体阻断剂的异质性使得临床医生很难有信心来处方这些药物。虽然有这些局限性,但是临床试验的结果和观察性的数据有助于指导β受体阻断剂在终末期肾病(ESRD)患者中的使用。

来自伦敦大学医院健康科学中心的 Matthew A. Weir 医生和来自美国明尼苏达大学 Hennepin 医疗中心心内科的 Charles A. Herzog 医生共同在 2018 年的 Seminars in Dialysis 杂志上发表了综述,总结了以下内容:在血液透析患者中考虑使用β受体阻断剂的原因、讨论β受体阻断剂使用的限制、为心衰、高血压、缺血性心脏病和心律失常的患者使用β受体阻断剂提供特异性证据基础上的推荐意见。

一、为什么在 ESRD 患者中考虑使用β受体阻断剂?

交感神经系统过度激活在肾脏病患者的高血压和心血管疾病中起到重要作用。在很大程度上,肾脏在高血压的产生和维持中的作用是由交感神经系统决定的。在 CKD 的背景下,肾脏不仅仅是效应器官,而且还是交感神经系统活性的刺激物。因此,人们尝试使用选择性肾去神经支配来控制顽固性高血压。

交感神经过度激活可以发生在 CKD 的任何阶段(肾功能正常阶段、晚期 CKD 阶段和透析依赖的 ESRD 阶段)。由于交感神经系统过度激活与顽固性高血压、左心室肥厚、心律失常、恶化心衰患者的生存率有关,因此需要考虑将 ESRD 患者交感神经过度激活的效应降至最低。目前已证实血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体阻断剂(ARB)、每日透析和肾脏去神经支配和β受体阻断剂都能减轻外周交感神经的兴奋性。

虽然连接交感神经过度兴奋、ESRD、β受体阻断剂和心血管疾病的动物实验数据很丰富且令人信服,但是几乎没有证据直接支持β受体阻断剂在 ESRD 患者中的应用。而β受体阻断剂在普通人群中对心血管疾病的治疗和预防作用是公认的。

二、β受体阻断剂使用不足及其原因

目前可以肯定的有以下几点:(1)ESRD 患者心血管疾病负担很重;(2)交感神经过度激活可能在其中发挥重要作用;(3)β受体阻断剂可以减轻交感神经系统的效应;(4)在非透析的心血管疾病患者中,β受体阻断剂被证实有获益。因此,有理由认为β受体阻断剂在 ESRD 的患者中应用广泛,但事实却并非如此。

在冠状动脉旁路移植术后或心肌梗塞后,有 CKD 的患者较没有 CKD 的患者更少地使用β受体阻断剂。肌酐清除率似乎与药物剂量依赖有关系使得临床医生不太愿意处方该类药物。在 ESRD 人群中也是如此。β受体阻断剂使用不足的原因还不清楚,但是这类药物的某些特点使得处方这类药物具有挑战性。

2.1 药物种类的异质性

β受体阻断剂在药效学、药代动力学和不良反应方面都具有异质性,这使得选择一个合适的β受体阻断剂制剂很困难。β受体阻断剂可根据对β1 和β2 肾上腺素能受体阻断性的不同进行分类。普萘洛尔和噻吗洛尔是非选择性的阻断两种受体,而阿替洛尔和比索洛尔选择性的阻断β1 受体。

不同亚类的β受体阻断剂对β1 和β2 受体拮抗的比值不一样,在大剂量时药物的选择性作用减低;不同亚类的β受体阻断剂亲脂性,内在拟交感活性和外周血管的舒张活性都有显著性差异。最后,β受体阻断剂的血流动力学也有显著不同,会影响其有效性。

2.2 在高血压病中的应用和青睐减弱

著名的高血压指南要么从推荐建议中放弃β受体阻断剂,要么基于较高的卒中和心血管死亡风险以及糖尿病风险增加建议限制其使用。

2.3 不良反应

除了较高的糖尿病风险外,β受体阻断剂对 ESRD 患者还有些特异性的不良反应。在接受血透的患者中低血压就是一个显著的问题。有一项纳入了透析依赖和非依赖的 CKD 患者的荟萃分析发现低血压与β受体阻断剂的使用有关。然而,其它研究显示由于β受体阻断剂使用引起的血压降低很少能达到临床显著的低血压。

高钾血症是β受体阻断剂使用中常见的另一个并发症,非选择性的β受体阻断剂风险似乎更高。使用这类药物时需要适当的监测。潜在的机制常被归因于抑制了β2 受体介导的钾离子向细胞内的流动。透析前空腹血钾水平升高最好的解释是,在快速的透析清除间隙,钾离子从细胞内流出的运动减慢的一种代偿性反应。

2.4 缺乏证据

在 ESRD 患者中使用β受体阻断剂最大的屏障可能是缺乏大规模明确的临床试验结果来支持其获益。有学者曾进行了一项纳入 CKD 患者使用β受体阻断剂的 RCT 研究的荟萃分析,发现只有 6 项合格的研究,仅有 1 项纳入了透析患者。虽然,相对缺乏明确的证据,目前这些已有的数据可以指导 ESRD 患者中β受体阻断剂的使用。

三、基于循证医学的推荐意见

3.1 心衰

血透患者中,β受体阻断剂在伴心衰或左心室肥厚的患者中研究最多。尽管有些局限性,还是有很强的依据来支持在伴左心室肥厚或射血分数降低有症状的心衰的血透患者使用β受体阻断剂。

我们推荐使用卡维地洛,因为其有效性在透析和非透析的患者中都有文献支持。卡维地洛不像其它β受体阻断剂那样增加胰岛素抵抗,在肾功能不全的患者中也无蓄积。其透析清除几乎是零。虽然卡维地洛是种非选择性β受体阻断剂,但似乎并不与显著的高钾血症风险相关。其它可以考虑的β受体阻断剂包括阿替洛尔和比索洛尔。

3.2 高血压

治疗 ESRD 患者的高血压可以降低心血管事件的风险。在维持性血透患者中比较赖诺普利和阿替洛尔的研究-HDPAL 研究,纳入的是左心室肥厚的患者,30% 有症状性心衰的患者。该研究的结果有两项:首先,多种心血管结局和安全性终点都支持使用阿替洛尔,试验被提前中止。其次,阿替洛尔降压更有效。阿替洛尔组患者平均需要 2.25 种降压药,而赖诺普利组患者平均需要 2.75 种降压药。阿替洛尔组患者在研究结束时体重增加 0.9 kg,而赖诺普利组患者为了达到相似的血压控制平均体重需要减轻 1.5 kg。

虽然 HDPAL 研究的结果很有意义,但也有一些局限性:是一项小型开放标签的试验,受试人群主要是非洲裔美国人,这限制了其结论的普遍适用性。

3.3 缺血性心脏病

在普通人群中,β受体阻断剂已被证实能二级预防心血管疾病的发生率和死亡率。从再灌注时代到血运重建时代,β受体阻断剂都能降低心梗之后患者的死亡率。虽然 ESRD 患者较普通人群 ST 段抬高性心梗的风险增加 7 倍,但是目前能指导在 ESRD 患者中β受体阻断剂的选择的证据很有限。

目前还没有强有力的循证医学证据在心梗的背景下对特异性的β受体阻断剂进行推荐。但是,来自普通人群、CKD 人群和 ESRD 人群的观察性研究的证据显示,β受体阻断剂在这些情况下都很有可能获益。虽然没有一个明确的特异性药物,我们会选择卡维地洛,因其在心衰中被证实的作用和较低的透析清除率。

3.4 心源性猝死

心源性猝死占 ESRD 患者心脏死因的一半以上,占全因死亡的四分之一。心源性猝死的病理生理机制很复杂,包含一些 ESRD 特异性的因素,比如尿毒症性心肌纤维化和内皮功能障碍、贫血和高血压诱导的左心室肥厚、电解质和酸碱失衡和交感神经过度被激活。

我们对心源性猝死风险较高的患者推荐卡维地洛治疗,原因有二。首先,心源性猝死风险较高的患者包括那些心衰、冠状动脉疾病和左心室肥厚的患者,在有这些潜在病因的患者中,卡维地洛是最受支持的β受体阻断剂。其次,Cice 和 Matsue 等人的临床研究结果为卡维地洛用于心源性猝死的预防提供了证据。前者的研究证实卡维地洛能降低心血管死亡率,有降低心源性猝死的趋势。后者的研究证实β受体阻断剂的使用与心源性猝死的较低风险有关。

四、结论

虽然我们对特异性的β受体阻断剂进行了基于循证医学证据的推荐,但是我们所能做的最强有力的声明是需要更多循证医学证据。这看起来像是一个陈词滥调的结论,但是这一领域只有 2 项 RCT 研究,纳入了仅仅 314 例患者。

ESRD 患者的心血管疾病负担很重,而β受体阻断剂的潜力巨大,需要进行进一步的探索。与此同时,有强有力的证据表明β受体阻断剂使用不足。在心血管疾病和高血压的患者中考虑使用β受体阻断剂可能能改变这一现状。当选择某种特异性的制剂时,卡维地洛往往是最佳推荐,阿替洛尔(一周三次,透析后使用)和比索洛尔可作为备选。

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编辑: 徐德宇

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