2018 年 6 月 1 日—5 日，第 54 届美国临床肿瘤学会（ASCO）在美国芝加哥盛大开幕。会议期间，北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科副主任盛锡楠教授接受了丁香园专访，介绍了晚期肾癌靶向治疗与免疫治疗的最新进展，并分享了团队近年来主要的研究内容以及未来的研究方向。
图 1 盛锡楠教授接受丁香园专访
晚期肾癌靶向治疗仍需优化管理
2006 年，索拉非尼在中国获批上市，开启了肾癌靶向治疗的新时代。此后舒尼替尼、阿昔替尼、依维莫司、帕唑帕尼先后获批用于晚期肾癌的靶向治疗。目前 FDA 已经批准了 11 种靶向药物用于晚期肾癌的治疗，晚期肾癌已经成为上市靶向治疗药物最多的瘤种。但随着靶向药物的增多，如何进行合理化应用进行优化选择越来越重要。
晚期肾癌如何进一步优化治疗方案？
盛教授表示，虽然晚期肾癌靶向药物的选择尚无好的生物标记物，尚不能进行绝对意义的精准治疗，但是可以通过细化患者分层选择合适的治疗方案。例如肾癌出现转移后，考虑部分透明细胞癌患者的生物学行为呈惰性，生长缓慢，对这部分患者可以采取主动监测的策略，而不是药物治疗；而对于肿瘤负荷较大，生物学行为恶劣，生长快速的肿瘤，则需要马上进行抗肿瘤药物治疗。在选择抗肿瘤药物时可以依据危险分层：低危患者的首选治疗仍然是传统的靶向药物，而中高危患者可能考虑 PD-1 单抗联合 CTLA-4 单抗进行免疫联合治疗。
减瘤性肾切除如何进行选择？
关于晚期肾癌减瘤术，在细胞因子时代，人们认为接受减瘤术可以带来生存获益，最近十年中无论是回顾性研究，还是真实世界的大样本数据，都显示初诊晚期肾癌接受减瘤术依然有生存获益。但是今年 ASCO 全体会议上公布的重磅研究，即一项关于晚期肾癌减瘤术的三期临床随机对照研究（CARMENA）表明，接受单纯舒尼替尼靶向治疗的生存获益不劣于接受减瘤术+舒尼替尼靶向药物治疗。
该研究可能对常规都要进行肾癌减瘤术这项临床实践带来很大影响，特别是高危的患者，可能要优先考虑靶向药物治疗，而其他患者，需要根据患者的危险因素情况、肿瘤负荷以及生物性行为等情况进行分层，选择那些可能从减瘤术获益的人群进行减瘤术，其他人群可以采用靶向药物治疗。
肾癌术后需要辅助治疗吗？
关于肾癌术后靶向药物辅助治疗，既往已经有多项三期临床研究证实术后辅助治疗不能获益，仅有一项 S-TRAC 研究获得统计学阳性结果，但仍有许多争议，大部分仍然考虑密切观察作为高危肾癌术后的治疗措施。本次 ASCO 会议还公布了一项晚期肾癌转移灶切除术后辅助靶向治疗的临床研究。该研究将患者分为两组，一组采用密切观察随访，另一组接受索拉非尼辅助治疗。结果发现接受索拉非尼辅助治疗的患者并不能改善无病生存。因此对于转移灶手术后达到无瘤的患者，采用观察随访是一个合适的治疗方法。
靶向与免疫治疗联合或成为肾癌治疗新格局
自 2015 年 NIVO 单抗用于晚期肾癌的二线治疗以来，肾癌免疫治疗发展迅速，并且从二线治疗进入一线治疗。去年年底连续公布了 2 项免疫治疗用于晚期肾癌一线治疗的 III 期临床研究结果：checkmate-214 研究发现在中高危的晚期肾癌患者中，PD-1 单抗联合 CTLA-4 单抗疗效显著优于单纯靶向药物舒尼替尼治疗；IMmotion151 研究显示在 PD-L1 阳性的晚期肾癌患者中，阿替珠单抗与贝伐珠单抗联合治疗优于单纯的舒尼替尼治疗。这两项研究影响了临床实践与指南，目前， PD-1 单抗联合 CTL-4 单抗已经被美国 FDA 批准用于晚期肾癌中高危患者的一线用药选择，指南中相应的内容也已改写。
关于 PD-1 单抗单药能否应用一线治疗，今年 ASCO 大会公布了一项帕博利珠单抗用于晚期肾癌的单药一线治疗的单臂研究，结果发现其客观有效率达到 30% 左右，中位 PFS 时间 8 个月左右，并未显示出能够优于目前的靶向药物治疗，因此目前 PD-1 单抗单药不适合用于晚期肾癌的一线治疗。
但 PD-1 单抗与现有靶向药物的联合，目前多项小样本的初步研究证实 PD-1 单抗联合 TKI 药物疗效显著，无论是 PD-1 单抗联合阿昔替尼、或联合贝伐珠单抗、或联合仑伐替尼，其客观有效率都能达到 60-70%，中位无进展生存时间达到 17-21 个月，疗效数据远优于目前的一线治疗，虽然需要后续的 3 期临床研究进一步证实，但考虑 PD-1 单抗与 CTL-4 单抗治疗副反应相对较多，需要激素干预的患者比例较高，相信晚期肾癌的未来将会是 PD-1 单抗联合 TKI 靶向药物治疗。
晚期肾癌靶向治疗亟待探索「中国方案」
盛教授介绍，目前科室在郭军教授带领下，主要探索适合中国晚期肾癌患者的治疗方案，包括新药研发以及靶向治疗标记物的筛选。
以中国人群为代表的亚洲晚期肾癌患者，接受靶向药物具有自身特点，多项回顾性研究发现索拉非尼国人治疗效果更好，而手足皮肤反应发生率高，舒尼替尼治疗亚洲患者骨髓抑制明显高于欧美人群。
因此基于上述特点，我们开展的一项培唑帕尼与舒尼替尼用于晚期肾癌一线治疗的国际临床研究（COMPARZ 研究）亚组分析首次在国内外提出关于东方人群与西方人群在靶向药物疗效上的差异不大，但是东方人群接受靶向药物后的皮肤反应和血液学毒性比欧美人群更高。
因此根据中国患者特点进行靶向治疗的优化给药，比如代表性的药物舒尼替尼对亚洲人群更适合选择 2/1 方案，而不是选择 4/2 治疗方案。
在特殊类型的肾细胞癌的治疗上，经过多年努力，我们科室联合全国同道完成了一项索拉非尼联合化疗用于晚期肾集合管癌一线治疗的 II 期临床研究，总共入组 26 例患者，结果显示一线治疗客观有效率达到 30% 以上，中位无进展生存时间（PFS）达到 8.7 个月，这是目前国际上关于晚期肾集合管癌第二个前瞻性的 II 期临床研究，将对这部分少见类型肿瘤治疗的临床实践产生影响，预计该研究很快在欧洲癌症杂志（EJC）全文发表，将为世界肾癌研究做出我们中心的贡献。
盛教授表示，对于一些难治性肿瘤，包括乳头状肾癌，包括一些相对棘手的病例，比如肝转移患者胸腹水处理、脑转移患者局部的处理，中心也在积极研究如何实现疗效最大化，未来可能还会开展相关临床研究。此外团队也在探索中国原创肾癌靶向药物的开发，目前正在开展抗血管靶向新药的临床开发工作。
小结
晚期肾癌靶向药物治疗日趋成熟，但目前仍需要进一步优化靶向治疗方案，通过对患者进行细化分层，选择个体化的治疗方案。肾癌免疫治疗发展迅速，免疫治疗与 TKI 药物的联合治疗研究结果将会影响晚期肾癌的治疗格局。由于东方人群与西方人群在靶向药物的不良反应方面存在差异，国内研究者需要探索适合中国人群的治疗药物和方案，开发中国原创肾癌靶向药物也是研究的重要方向之一。
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