上海中山医院血管外科在干细胞领域创多个「世界第一」

2018-09-29 16:06 来源:《柳叶刀》杂志 作者:复旦大学附属中山医院血管外科团队
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难治性重度缺血、肢体坏疽,以往只能接受截肢治疗、致终身残疾的病人,如今通过自体干细胞移植治疗可以逆转坏肢、并恢复如初,神话传说中的「生死肉骨」被凝结「中国智慧」的医学创新变为现实。

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近日,由复旦大学附属中山医院血管外科主任、血管外科研究所所长符伟国教授指导,干细胞移植亚专科主任董智慧教授带领血管外科、血液科和风湿免疫科等多学科团队完成的自体干细胞移植治疗难治性重度肢体缺血的最新研究结果在《柳叶刀》杂志的综合性子刊《EBioMedicine》发表。

随着人口老龄化、高脂饮食、糖尿病、吸烟等致病因素的日益增加,肢体动脉闭塞性疾病的发病率逐年升高。据报道,2010 年全球范围内,外周血管疾病患者就超过 2 亿人。中低等收入国家中,其患病者相较 2000 年增加了 28.7%。重度肢体缺血是该病的晚期阶段,表现为静息时肢体剧烈疼痛、组织缺损、溃疡或坏疽,导致截肢,甚至危及生命。

中山医院血管外科团队曾收治过一位正读本科一年级小伙小张,才 20 岁的他因为系统性红斑狼疮并发下肢重度缺血,先后在多家医院多次进行导管溶栓、球囊扩张、支架手术。然而病情非但未能缓解,反而逐步加重,来到中山医院就诊时,4 个半脚趾和外脚背已坏疽,持续、剧烈的疼痛折磨着他寝食难安。按照传统诊疗流程,小张只能接受从膝上截肢,而一旦如此,刚刚踏入大学、对人生充满期待和梦想的他将终生残疾,不用说学成立业、今后建立家庭,就连生活自理都将成为一道难关。这对于他本人及其父母都是一个沉重的打击。针对他的情况,医生们精心制定方案,实行了干细胞移植,成功挽救了他的下肢,小张在休学一年后重新步入大学课堂。如今移植后已经 4 年的他情况稳定良好,并已毕业走上了工作岗位。

符伟国教授介绍说,目前对于肢体动脉闭塞性疾病的主流治疗方法,是通过开放或腔内微创手术重建血运。但是,超过 30% 的患者因血管条件差而不适合,称为「难治性重度肢体缺血」,6 个月内踝上截肢率和死亡率分别高达 40% 和 20%。更为值得关注的是,与动脉粥样硬化相比,炎性动脉闭塞好发于中远端末梢动脉,病理解剖和病因学等因素使得目前主流的旁路和腔内手术疗效差,甚或不可行,因而发生「难治性重度肢体缺血」的比例更高,常见的病因包括血栓闭塞性脉管炎以及系统性红斑狼疮、结节性红斑、嗜酸粒细胞增多症、Crohn 氏病、白塞氏病、硬皮病等诸多自身免疫性疾病等。其中,血栓闭塞性脉管炎最为常见,且亚洲人群发病率显著高于西方国家,总截肢率高达 43%,踝上截肢率 12-31%,34.8% 的患者在 42 岁前丧失劳动力。更加令人痛心的是这些患者绝大多数为青壮年,年龄、预期寿命以及家庭与社会职能决定了他们对于保肢,乃至恢复劳动力的客观迫切性和需求更加强烈。这也是中山团队将其作为主攻方向的重要原因。

干细胞移植与现有主流手术在原有血管上「疏通、改造」不同,主要通过把人体中可以长血管的细胞提取出来,种植到缺血肢体中,形成新生血管来改善血供,从而规避了原有血管重建后容易再闭塞的弊端,为治疗难治性重度肢体缺血带来了新的希望。据董智慧教授介绍,自 2009 年开始,中山团队于国内率先开展「纯化自体外周血 CD34+细胞移植治疗重度肢体缺血」。至今完成自体干细胞移植共 122 例,显著降低了致残率,并且有效地促进了年轻患者劳动力的恢复,大幅度改善了他们的生活质量,显示出良好的早、中、远期疗效。

据悉,经过干细胞移植治疗的病人,6 个月保肢率由 60% 提升到 84%,16 个月保肢率仍然保持在 84%,48 个月保肢率 91.2%,42 岁以前劳动力丧失率由 34.8% 降低至 18%。血管外科课题组的研究成果「自体纯化 CD34+细胞移植治疗炎性重度肢体缺血的 5 年疗效」被干细胞领域权威期刊 (Stem Cells Transl Med.) 编辑部选为特色论著,并配发通讯。该杂志主编兼美国 Wake Forest 再生医学研究所主任 Anthony Atala 高度评价说,该研究在国际上首次报道了该新疗法的远期疗效。课题组对于荟萃分析现有治疗 CLI 干细胞移植的细胞种类及其各自疗效与特点的研究,为评价自体纯化 CD34+细胞是否存在优势奠定基础。

此次发表的最新成果是已知的国际上首次自体外周血单个核细胞和纯化 CD34+细胞治疗炎性难治性重度肢体缺血的前瞻性随机对照研究。结果显示,两种细胞移植方案各具优势:前者的主要优势在于规避了细胞在纯化过程中丢失,适用于干细胞动员能力较差或多条肢体缺血的患者;后者则能够更早缓解静息痛,更适用于进展较快的患者。此外,移植物中的炎性细胞极少,几乎不会引起移植区域的胀痛。该研究结果为干细胞移植细胞种类选择的细化提供了有力依据,从而为进一步推进该方向研究和临床实际应用奠定坚实基础。

附:中山医院自体干细胞移植研究团队简介

复旦大学附属中山医院多学科共同完成该研究。血管外科干细胞移植亚专科发起(血管外科主任符伟国教授,干细胞移植亚专科主任董智慧教授,方圆医师、潘天岳医师,方刚博士,刘轶凡、罗阳、刘浩硕士等),联合血液科(主任刘澎教授、魏征副教授、顾史洋医师等)、风湿科(主任姜林娣教授、陈慧勇副教授等)以及检测团队(胡美玉主管技师,黄岚、韦龙彪、景怀根医师等)共同组成研究团队。

编辑: 明登辉

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