日前，中华医学会第二十三次全国儿科学术大会在厦门圆满举办，中国医科大学附属盛京医院刘春峰教授、上海交通大学医学院附属新华医院朱晓东教授、中山大学孙逸仙纪念医院覃丽君教授及中国医科大学附属盛京医院杨妮教授出席「生物标志物儿科临床应用」罗氏诊断卫星会，同来自儿科、急诊、ICU、心内科等多领域专家就生物标志物在儿科诊疗中的临床价值和应用前景进行了深入的探讨与交流。
刘春峰教授担任研讨会主席并在会上指出：「细菌感染、呼吸道感染、心肌炎等都是儿童常见疾病，其引起的并发症及相关潜在风险都是儿科临床诊疗中不容忽视的的重要问题。近年来，随着对生物标志物应用研究的逐渐深入，一批优秀生物标志物，包括降钙素原（PCT）、白细胞介素 6（IL-6）在内的感染生物标志物，在细菌感染的辅助诊断、指导抗生素的合理使用，以及高敏心肌肌钙蛋白（hs-cTnT）和氨基末端 B 型利钠肽前体（NT-proBNP）在内的心脏标志物、在急、慢性心肌损伤、心衰等儿科急重症领域的临床应用价值日益凸显，对于不断提升儿科临床诊疗水平和治疗效果具有重要意义。」
优选感染生物标志物，优化小儿感染性疾病全程诊疗
常规细菌感染生物标志物检测项目包括外周血白细胞（WBC）、C 反应蛋白（CRP）等。WBC 因影响因素较多、敏感性和特异性不高，且操作相对繁琐，目前临床价值有限且已不再广泛应用；CRP 作为一种急性时相反应蛋白，敏感性较高，是目前临床广泛应用的细菌感染生物标志物。然而由于多种感染及非感染因素均可引起 CRP 升高，且只有在炎症发生 12 小时后才能检出，临床应用仍存在局限性。
近年来， PCT、IL-6 等一批生物标志物的临床价值日益凸显。「在细菌感染及脓毒血症临床治疗中，PCT 是最好的生物学指标。」朱晓东教授指出，「PCT 在严重细菌感染的早期诊断、判断病情严重程度、监测疗效及预后评估等方面都具有重要临床价值。」
IL-6 是参与脓毒症等感染的重要炎性介质，在感染发生后很快在血液中释放。一项内毒素注射的研究试验显示：IL-6 的血清浓度水平增高早于 PCT 和 CRP，且与其他生物标志物（IL-10, TNF-α）相比，升高幅度最大，在两小时即达到峰值。与此同时，PCT 水平也呈现快速、高特异性增长（3-6 小时即可检测到）和快速衰减（半衰期约为 20-24 小时）。[1]
「多指标联合检测是生物标志物临床应用的重要发展趋势。PCT 联合 IL-6 检测用于细菌性感染的辅助诊断，可避免单一指标对感染类别判断的误差，提高检测结果对感染性疾病早期诊断和预后判断的临床参考价值。」朱晓东教授强调，「研究证实，以 PCT＞0.5 ng/mL、IL-6＞120.0 pg/mL 为 cut-off 值进行联合检测，其敏感性、特异性、准确性、阳性/阴性预测值均高于单项检测。」
结合儿科临床工作中的重症感染案例，杨妮教授进一步阐述了 PCT、IL-6 与 CRP 联合检测在感染性疾病中的临床价值：「早期联合应用 PCT/IL-6/CRP，有助于判断细菌感染与否、提示感染严重程度，尤其是感染加重有脏器损伤时，能辅助临床医生早期诊断脓毒性休克。」
动态监测 PCT 水平，指导儿科临床抗生素合理使用
肺炎是最常见的儿童疾病之一，也是全世界儿童因感染导致死亡的主要原因。由于现阶段相关指南均缺乏明确的病原体诊断方法，小儿用药仍存在抗生素滥用、过量使用等问题。因此，积极寻找有效指标协助临床准确判断细菌感染、更早做出适当治疗决策，对指导儿科重症感染治疗及抗生素合理使用意义重大。
PCT 水平与呼吸系统疾病严重程度相关，目前已有大量循证医学证据证实 PCT 可安全有效监测抗生素使用。2012 年颁布的《降钙素原急诊临床应用的专家共识》对 PCT 指导脓毒症患者抗生素用药方案进行了详细建议：若 PCT<0.1ng/ml，不建议使用抗生素；PCT>0.5ng/ml 提示存在严重细菌感染或脓毒症，排除其他导致 PCT 增高的原因，需要开始抗生素治疗；急诊中 PCT>0.25ng/ml 亦可提示感染。此外，PCT 水平还可作为抗生素疗效判断的标准并指导确定抗生素疗程：若治疗开始 72 小时内，每天较前一天下降 30% 以上，认为治疗有效，可继续使用原抗生素方案；若治疗最初几天内 PCT 不降，提示该治疗方案效果不佳，应调整；若 PCT 水平较初始值下降 90% 以上，建议停止抗生素治疗。
一项纳入 319 名无并发症儿童社区获得性肺炎（CAP）患儿的研究结果显示，在儿童社区获得性呼吸道感染中，PCT 监测抗生素应用可减少抗生素暴露，使 15% 的儿童避免使用抗生素，并缩短了大多数儿童的抗生素疗程。[2] ProPAED 研究比较了 PCT 监测抗生素应用与常规治疗对急诊 CAP 患儿的作用。研究证实，CAP 患儿采用 PCT 监测抗生素应用方案减少抗生素疗程最显著（可达 3.4 天），研究还显示持续监测 PCT 能够降低 CAP 患儿总体抗生素暴露且不影响患者安全性指标，与其他成人研究结果一致。未来，儿童人群特定 PCT 临界值的确定可能将进一步改善 PCT 监测抗生素应用方案对儿童 CAP 的作用。[3]
朱晓东教授在会上总结：「国内外多项研究已证实 PCT 在监测儿童 CAP 抗生素应用中的作用。动态监测 PCT 能够有效指导抗生素的临床使用，并帮助减少抗生素用量、用药时间、住院天数以及抗生素相关的不良事件数。」
为保证检验结果与临床解读的准确性、最大化实现 PCT 临床应用价值，检测方法的标准化与溯源性至关重要。基于电化学发光法的罗氏诊断 Elecsys® BRAHMS PCT 检测兼具全自动、全定量、溯源性等性能优势，联合 Elecsys®IL-6 检测能够为临床决策提供可靠的检测结果。
科学应用 hs cTnT，助力小儿心肌损伤的早期诊断、快速分诊
小儿肺炎是儿科四大常见死亡原因之一，而心肌损害是小儿肺炎的严重并发症；同时儿童急性上呼吸道感染和肠道感染亦是心肌炎的诱因。心肌炎临床表现可以是急性或慢性，但与成人不同，儿童急性心肌炎多见、病毒性心肌炎多见，儿童爆发性心肌炎达死亡率高（20%～30%），新生儿爆发性心肌炎达死亡率更高达 50%，起病急，进展快，预后凶险，因此早期诊断、及时干预是关键。
多项研究结果显示，心梗生物标志物肌钙蛋白无论在由系统性疾病引起的儿童心肌损害，还是病毒感染引起的急性心肌炎和暴发性心肌炎中均有显著升高，且肌钙蛋白的升高程度与心肌损害的严重程度相关；有研究表明（Acta Pediatrica ISSN 0803-5253）与对照组相比，急性心肌炎和暴发性心肌炎组患儿肌钙蛋白水平显著升高，与急性心肌炎组患儿相比，暴发性心肌炎组患儿肌钙蛋白水平更高，因心肌炎而死亡的患儿组肌钙蛋白水平显著高于存活患儿组，证实肌钙蛋白水平可以预测儿童心肌炎的严重程度和预后。[4]
「与传统标志物相比， hs-cTnT 是特异性更佳的心肌损伤标志物，能检测更低的阈值，」覃丽君教授指出，「需特别注意的是，与成人不同，小儿高敏肌钙蛋白的截断值尚无统一标准。根据意大利一项大规模人群研究，hs-cTnT 在儿童中第 99 百分位数低于成年人，男女性别无显著差异。因此，采用高灵敏度检测，尽早筛查至关重要。」
目前，临床实践和指南共识要求 hs-cTnT 需满足以下两个标准：参考范围上限第 99 百分位值的检测不精密度（CV）应 ≤ 10%；第 99 百分位以下可检测到至少 50% 的表观健康人群（LoD）。罗氏诊断新一代 Elecsys®hs-cTnT 检测第 99 百分位 CV 值为 9%，89% 的表观健康人群能被检测到 LoD，最低检测浓度仅 3ng/L，能够为临床及时筛查、快速分诊提供有力支持。
检测 NT-proBNP 水平，支持小儿心衰及多疾病诊疗管理
近年来， BNP 和 NT-proBNP 在急、慢性心衰患者临床诊断、危险分层、预后评估和疗效监测方面的应用日益广泛。二者临床应用价值相似，但由于 NT－proBNP 半衰期长，稳定性好、个体内变异小，更易于检测，成为临床更为理想的心衰标志物。
根据 2006 年发布的《小儿心力衰竭诊断与治疗建议》，NT-proBNP 水平可以鉴别儿童呼吸窘迫的原因是由心源性或肺源性所致，其在心肌病导致的急性心力衰竭中水平升高，和心力衰竭严重程度有相关性；心衰临床表现无特异性，因此相比于临床表现，NT-proBNP 为儿童心力衰竭诊断提供了一个好的客观指标，升高程度与预后相关。NT-proBNP＞1500-3000（BNP＞300 pg/mL）多数考虑心力衰竭，NT-proBNP<300 pg/mL 可排除心衰所致的呼吸困难。此外，NT-ProBNP 对儿童肺炎合并心衰和脓毒症风险同样具有预测价值。
「但需要注意的是，与成人不同，NT-proBNP 在婴幼儿测值偏高，随年龄的增长逐渐降低接近成人的水平，新生儿期最高，10 岁以后接近正常成人值，没有显著性别差异，因此成人指南并不适用于儿童。建议不同年龄组的儿童心衰诊断，应设定 NT-proBNP 水平不同截断值，而理想的截断值可以根据 ROC 曲线、敏感性、特异性和 J 值进行设定。」覃丽君教授强调。
此外，NT-proBNP 在川崎病、儿童肺高血压诊疗、儿童扩张性心肌病转归及评估儿童癌症幸存者长期心血管风险中都具有重要临床价值。
参考文献：
[1] J Clin Endocrinol Metab. 1994 Dec;79(6):1605-8.
[2] Susanna Esposito, et al. Respiratory Medicine (2011) 105, 1939-1945
[3] Baer G et al. Procalcitonin guidance to reduce antibiotic treatment of lower respiratory tract infection in children and adolescents (ProPAED): a randomized controlled trial. PLoS One. 2013 Aug 6;8(8):e68419.
[4] Acta Pediatrica ISSN 0803-5253 *第三代 cTnT 检测
