长城会 2018 | 陶军教授:微血管稀疏,高血压治疗的新靶点

2018-12-27 18:09 来源:丁香园 作者:
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高血压是最常见的慢性病,也是我们国家导致心脑血管疾病死亡、致残的头号危险因素。高血压的发病涉及多种因素多种机制,目前仍不完全清楚,找到新的发病机制和靶点有着重要意义。

在第二十九届长城国际心脏病学会议(GW-ICC)中,中山大学附属第一医院陶军教授授以「微循环与高血压」为主题,讲述了微血管异常与高血压发病、发展与治疗的关系。

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高血压时的微血管异常

微循环通常泛指直径< 150μm 的血管,包括细动脉、毛细血管和细静脉,在脉管系统中起到重要的作用。

众所周知,影响血压的两大因素分别是容量和阻力。因此当前常见的降压药物中可以分为两类,一类是针对容量的抗高血压药物——利尿剂;针对阻力的抗高血压药物:CCB、ACEI、ARB。

对于高血压病人的临床诊断和治疗是在不断的创新和发展的。1980 年前,主要针对血管舒缩反应,扩张阻力小动脉或降低小动脉对血管收缩性物质的反应。1980 年后,开始针对血管重塑,纠正大小动脉的增生、肥厚。1990 年中后期,针对微循环稀疏,纠正这一结构性异常改变成为高血压治疗的新靶点。

当血压改变时,微循环显得十分重要。比如中心动脉血压相对比较低,桡动脉、股动脉血压比中心动脉高,到微循环时,既要满足机体营养和氧气代谢的需要,又是缓冲血压下降最关键的环节。毛细血管是单层的内皮细胞,血压太高会造成血管破裂。因此微循环是决定外周阻力的最关键部位。

高血压往往认为是血管病变,不同的靶器官损害表现为冠心病、脑卒中等疾病。在该过程中,血管要进行一系列的重构,于大动脉而言压力增高、内膜明显增厚,属于肥厚性、增生性的重构。但在小血管处压力增高,直径明显增加,血管壁的厚度基本无变化,相对于大、中血管是逆行性的重构。

简而言之,微循环发生的病理生理方面的改变为,第一,血管收缩张力调节机制可能存在缺陷;第二,毛细血管前阻力血管结构可能存在解剖学改变,比如管壁管腔比值增加。

那微循环和高血压究竟有没有关系?有关。经典的血压升高、外周张力增高主要是 RAS 激活,血管紧张素的增加及内皮收缩的增加。但在已患高血压的情况下,除三高之外还有高尿酸、肥胖,这些紊乱都表现为除了血压相关的危险因素,可以导致微血管的网络新生能力不足,因此微血管稀疏也可以导致血压的升高。

微血管稀疏与高血压:孰因孰果?

微血管稀疏是微血管网状空间密度的下降。在生理静息状态下,机体大部分器官的微血管床处于部分关闭,以供代谢需求增加时的血流储备。根据以上定义———微血管空间密度的异常减低,微血管稀疏可以是功能性、结构性、或二者兼有。功能性稀疏又称原发性稀疏,是指微血管存在但无灌流,充分扩张后可重现。结构性稀疏即继发性稀疏是指无灌流血管消失,充分扩张后不能逆转。这是需要我们关注的地方。

要探究微血管稀疏与高血压的因果关系,从以下两个方面进行。首先是实验性高血压与微血管稀疏,Le Nobel 等人发现, 5-6 周的自发性高血压大鼠在血压大幅度升高前,其睾提肌中的毛细血管和小的细动脉就已经出现结构性稀疏。主动脉缩窄动物模型的睾提肌出现结构性稀疏,但局部血管床压力并不高,这提示稀疏改变是不依赖于压力变化的;eNOS 缺陷小鼠会发生高血压,同时出现小动脉稀疏改变,但在血压升高前用扩张血管药物可避免这种稀疏现象的出现;慢性低氧可延缓年幼 SHR 的高血压发生,或逆转成年 SHR 已经升高的血压,可能机制为低氧通过诱导血管新生使微血管稀疏得到改善。eNOS 缺陷小鼠会发生高血压,同时出现小动脉稀疏改变,但在血压升高前用扩张血管药物可避免这种稀疏的现象。缺氧能够阻止或逆转自发性高血压大鼠血压的升高。

关于临床性高血压与微血管稀疏,有研究表明原发性高血压患者手指背皮肤毛细血管密度下降是由于结构性稀疏改变而非功能性的。临界性高血压患者毛细血管密度下降,微血管舒张障碍和毛细血管稀疏常伴有高血压家族史。高血压患者的后代在血压尚未升高时即出现了指背部毛细血管数目的减少,这就提示毛细血管稀疏发生早于高血压的发生,而非继发于血压的升高。临床研究的结果显示:有高血压家族史的血压正常者基础状态毛细血管密度、充分扩张后最大毛细血管密度均明显低于无高血压家族史者。

综上可以得出,微血管稀疏在高血压的致病机制中起重要作用,微血管稀疏改变早于血压的升高。其可能的机制为血管破坏增多,交感神经激活后 RAS 系统激活,血管紧张素 II 增加,NADPH 氧化酶激活,氧化应激增加,内皮细胞凋亡增多。同时由于血管新生不足,遗传缺陷、NO 生物利用度下降,RAAS 的作用,新生血管不够。所以临床会出现高血压的表现。

微循环异常的损害及治疗对策

有几种主要与微循环有关的靶器官损伤类型都可继发于高血压,包括:微血管性心绞痛、腔隙性脑梗死、微量蛋白尿和视网膜病变。在临床中,冠脉造影可以检查 1 mm 以上的血管,无法明确 1 mm 以下的小血管比如微血管的情况,所以要注意微血管性心绞痛。高血管常见的靶器官损害是腔隙性脑梗死,表现为患者逐渐出现认知功能障碍,情绪问题等等,可能是微血管梗死引起。

针对微循环,防治靶器官损害,不能只是降压,需要综合的管控。治疗目标是逆转微血管稀疏,降低小动脉管壁-管腔比值,最终纠正靶器官功能的紊乱。研究表明除了β阻滞剂外,几乎所有的降压药物对微血管稀疏具有改善作用。包括利尿剂、α阻滞剂、钙拮抗剂(CCB)、ACEI、ARB 等。CCB 目前是最适合中国人的降压药,CCB 干预能防止自发性高血压和继发性高血压动物模型微血管稀疏的出现。哌唑嗪可增加大鼠骨骼肌毛细血管密度。吲达帕胺与培唑普利联合应用能增加 SHR-SP 毛细血管密度和细动脉内、外径,联合治疗效果更好。ACEI 能降低高血压大鼠的阻力血管和入球小动脉的中层-管腔比值,但 ACEI 对微血管稀疏的影响仍有很大争议,与实验条件、实验动物及组织部位不同均有关系。与 ACEI 相似,ARB 的研究结果也存在矛盾。

小结

大量临床和实验研究的资料显示微循环在高血压的致病机制中都有重要作用,尤其是微血管稀疏。陶教授表示,其团队正在进行线粒体功能障碍与微循环的前瞻性研究,不断探索高血压新的诊断与治疗靶点。

编辑: 张宇萱

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