编者按：2018年8月25至29日，欧洲心脏病学会年会（ESC 2018）在德国慕尼黑隆重召开。PCSK9抑制剂的研究进展、临床实践和应用展望成为ESC 2018的热点课题之一。在8月26日举行的PCSK9抑制剂卫星会上，学者们齐聚一堂，共同回顾了PCSK9抑制剂从发现到发展，从研究到应用的心路历程，并从PCSK9基因验证的角度出发，深入剖析了PCSK9抑制剂临床获益的分子基础和机制支持。我们特邀中南大学湘雅二医院的彭道泉教授为读者进行第一时间的深入解读。
柳暗花明：PCSK9靶点是降脂治疗的新阵地
2003年，研究者在一个法国家族中发现了 PCSK9 的突变基因，位于1号染色体基因编码的一种新的前蛋白转化酶，即前蛋白转化酶枯草溶菌素9（Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9，简称PCSK9）。PCSK9 cDNA 的大小为 3617 bp，编码 692 个氨基酸组成的PCSK9 蛋白，PCSK9也成为低密度脂蛋白受体（LDLR）和APOB 之后第3个与常染色体显性家族性高胆固醇血症的相关基因【1】。
PCSK9基因变异与心血管事件风险密切相关。上述法国家族的PCSK9功能获得性突变使其PCSK9功能上调，从而导致出现家族性高胆固醇血症；与此相反，PCSK9 基因丧失性突变使血浆 LDL-C 和 apoB水平下调。社区动脉粥样硬化风险（ARIC）研究结果表明，PCSK9 基因丧失性突变可使非裔美国人（3363例，无义突变占2.6%）和白人（9524例，无义突变占3.2%）的LDL-C水平显著降低，其中非裔美国人的LDL-C水平下降了38 mg/dL，冠心病的发生率降低了88%；白人的LDL-C水平下降了21 mg/dL，冠心病的发生率降低了50%。提示PCSK9基因与血脂管理和心血管风险密切相关，可能成为心血管保护新的靶点。
上下求索：PCSK9的基因验证和临床获益
近年来，相关领域的学者们对PCSK9的基因功能、作用靶点和干预策略进行了大量的研究探索。伴随对PCSK9机制研究的不断深入，PCSK9与LDL-C的相关性得以验证；同时，临床研究也进一步发现，有效干预PCSK9的表达，能够显著减少发生ASCVD的风险。
首先，PCSK9表达水平下降与LDL-C降低的相关性得以验证和明确。一项孟德尔式随机化（MR）研究共纳入14项前瞻性或回顾性研究【2】、总计112,772例受试者（包括心血管事件141,20例，糖尿病106,35例），应用由编码PCSK9和HMG-CoA还原酶（HMGCR，即他汀类药物的作用靶点）的基因中独立的遗传变异体组成的基因评分为工具，比较评估了由PCSK9、HMGCR中变异体或两者联合介导的LDL-C降低对心血管风险的影响。结果表明，随着PCSK9和HMGCR遗传评分的增加，其LDL-C水平和相应的心肌梗死或冠心病死亡的风险逐步降低；其中，PCSK9和HMGCR在降低心血管事件风险上的效益类似，分别可降低18.9%和19.1%的心肌梗死或冠心病死亡风险。荟萃分析显示，孟德尔自然随机研究验证了包括PCSK9、HMGCR和NPC1L1在内的多重基因变异与LDL-C水平相关，结论具有一致性。
其次，干预PCSK9的表达可进一步降低LDL-C，获得额外的心血管获益。荟萃分析表明，无论是PCSK9等基因突变导致的LDL-C下调，还是应用他汀类药物治疗降低LDL-C水平，均能够有效减低冠心病相关风险。再次一致性证明了LDL-C在ASCVD发病和进展中的核心地位，通过不同作用途径干预LDL-C水平，可能是持续减少心血管风险的有效策略。研究显示【3】，通过对比胆固醇治疗研究（CTT）荟萃分析的结果和PCSK9抑制剂相关研究（FOURIER研究和SPIRE-2研究）的结果可以发现，PCSK9抑制剂和他汀类药物在降低心血管事件风险的效应无显著性差异。
最后，多重干预PCSK9表达水平的方法均可实现获益。研究显示，依洛尤单抗在早期临床研究时即表现出强效的降低LDL-C效应。不断积累的临床研究证据显示，依洛尤单抗在他汀治疗基础上可使LDL-C进一步降低约60%，单药应用或与他汀类药物、依折麦布联合治疗均可安全、有效地【4】降低 LDL-C、apoB 和脂蛋白 a[Lp(a)]水平，实现心血管获益【5】。此外，其他PCSK9抑制剂也显示了相似的降低LDL-C效应和心血管获益。上述结果进一步验证了PCSK9基因在冠心病发病机制中的重要作用。
绽放异彩：PCSK9研究前景广阔
临床应用的发展和基础理论的创新休戚相关，自然遗传的规律也可借鉴于临床干预治疗。从 PCSK9 的突变基因发现至今的短短10余年间，PCSK9基因的实验室和临床研究得到了相关领域的广泛关注和重点攻关；目前，PCSK9 抑制剂已经成为他汀类药物以外具有广阔应用前景的调脂策略。从OSLER研究，到DESCARTES研究，再到FOURIER研究，依洛尤单抗等PCSK9抑制剂可有效、全面降低LDL-C水平，实现心血管获益，且未发现严重不良事件，因而大大增强了人们对血脂干预的信心。
展望未来PCSK9研究的发展方向，John JP Kastelein教授在2018ESC会议上指出，在微观方面，探索更多的血脂评估指标以更好地表征心血管风险和血脂管理获益。其中，Lp(a)作为确定的ASCVD危险因素，研究显示其与LDL-C水平存在一定的相关性，对于高Lp(a)血症人群可进一步尝试依洛尤单抗等PCSK9抑制剂干预；此外，载脂蛋白C- （apoC- ）、人血管生成素样蛋白3（AngPTL3）也可能作为血脂干预的潜在靶点，通过信使RNA、干扰RNA和单克隆抗体等方式进行干预。在宏观方面，目前提出了“累积LDL-C暴露量”的概念，即一生中累积LDL-C暴露量越大，心血管风险越高，因此干预LDL-C越早越好、越低越好，PCSK9抑制剂在终生血脂管理、减少累积LDL-C暴露量方面或能发挥更大作用。
【1】BRIEF COMMUNICATIONS，Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia
【2】The new england journal o f medicine，Variation in PCSK9 and HMGCR and Risk of Cardiovascular Disease and Diabetes
【3】European Heart Journal (2018) 39, 2540–2545doi:10.1093/eurheartj/ehx450 Prevention and epidemiology，Reduction of low density lipoprotein-cholesteroland cardiovascular events with proproteinconvertase subtilisin-kexin type 9 (PCSK9)inhibitors and statins: an analysis of FOURIER,SPIRE, and the Cholesterol Treatment Trialists Collaboration
【4】【5】The new england journal o f medicine，Efficacy and Safety of Evolocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events
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