编者按：在 2018 德国慕尼黑召开的欧洲心脏病学会年会（ESC 2018）上，PCSK9 作为降脂治疗的新靶点，再次被与会学者广泛关注和重点讨论。回顾近期临床证据不难发现，PCSK9 抑制剂的相关研究捷报频传，大多以有效促进低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）达标和明确的心血管获益为结论；究其原因，药物的作用机制是 PCSK9 抑制剂区别于其他调脂药物最本质的特点，也是 PCSK9 抑制剂实现临床获益的基础，且 PCSK9 抑制剂的其他作用机制也在不断被发现。ESC 2018 期间，我们特邀中国医学科学院阜外心血管病医院李建军教授对 PCSK9 抑制剂作用机制的最新观点进行了解读。
追本溯源：动脉粥样硬化本质是脂质参与的炎症反应
ESC 2018 上，动脉粥样硬化（AS）的发病机制和干预策略再次成为学者们关注的焦点。一方面，LDL-C 在 AS 进程中的核心作用得到了不断积累的证据支持。机制研究显示，LDL-C 对 AS 的作用贯穿 AS 斑块形成、进展和结局的始终，主要表现为增加斑块的不稳定性，最终导致斑块破裂和血栓形成。ESC 2018 上报告的一项纳入超过 200 万受试者、2000 万患者-年随访和 15 万例心血管事件的荟萃分析显示【1】，无论对于随机对照研究、孟德尔自然随机研究还是前瞻性观察性研究，LDL-C 水平和心血管事件风险均呈显著的线性关系。
另一方面，AS 炎症学说拓展了我们对缺血性心脏病系统性管理的视角。AS 是具有慢性炎症反应特征的病理过程，AS 的发生和发展始终伴随炎症反应，C 反应蛋白（CRP）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）等炎症介质及相关信号通路被证实在 AS 进程的上游发挥作用，显著增加斑块进展、不稳定性和心血管事件的风险。
由此可见，我们需要从 LDL-C 的核心作用和炎症反应的基础环境出发，针对关键靶点选择干预策略，有效降低 LDL-C 水平并抑制炎症反应相关环境，才能真正达到防治 AS 的目的。
靶向干预：PCSK9 抑制剂针对动脉粥样硬化核心机制
PCSK9 是近 10 余年来发现的 AS 最新干预靶点之一。PCSK9 是一种由肝脏合成的分泌型丝氨酸蛋白酶，能够与 LDL 受体（LDLR）结合，介导后者进入肝细胞后至溶酶体降解，导致肝细胞表面的 LDLR 数量减少，从而使其对 LDL-C 分子的摄取和清除能力下降，最终表现为血浆 LDL-C 水平升高（Figure 1）。因此，下调 PCSK9 的表达、抑制 PCSK9 的功能是降低 LDL-C 的有效途径（Figure 2）。
Figure1
PCSK9 的作用机制
Figure 2
PCSK9 的多重抑制途径
PCSK9 单克隆抗体（mAb）可以和 PCSK9 中与 LDLR 相互作用部位的临近区域结合，从而阻止 PCSK9 与 LDLR 的相互作用，使 LDL-C 更多地被 LDLR 清除，主要包括依洛尤单抗等。既往研究从分子水平证实，抑制 PCSK9 表达能够有效降低 LDL-C，并且这种作用是强效且深远的。
首先，PCSK9 抑制剂强效降脂，有效干预了 AS 核心机制。以依洛尤单抗为例，从早期临床试验到近期发表的 FOURIER 研究等均证实，依洛尤单抗能够在他汀强化调脂治疗基础上进一步显著降低 LDL-C 水平，显示出 PCSK9 抑制剂的机制优势。ESC 2018 上有学者指出，降 LDL-C 治疗需「量体裁衣」，在制定 LDL-C 目标值的基础上，个体化评估患者的危险分层和心血管剩余风险，并通过药物联合、剂量滴定等方式实现 LDL-C 达标，以实现更多心血管获益。
其次，PCSK9 抑制剂可能一定程度上干预了 AS 炎症反应，进一步实现血管获益。2018 年发表的 FOURIER 最新研究结果显示，LDL-C 和 hsCRP 均与主要终点独立相关，无论基线 hsCRP 水平如何，应用依洛尤单抗均有显著的心血管获益，其中基线 hsCRP 水平较高的患者绝对风险降低幅度更大。
最后，PCSK9 抑制剂的靶向干预也是安全性的保证。目前临床应用的 PCSK9 抑制剂为 mAb、注射剂型，用药方案简便。ESC 2018 上报告的一项真实世界研究【2】显示，PCSK9 抑制剂应用 1 年的不良事件率低，患者的依从性良好。
另辟蹊径：PCSK9 抑制剂通过多重机制改善心血管预后
首先，PCSK9 抑制剂针对多重血脂指标，可能实现更多获益。ESC 2018 上学者【3】提出，除 LDL-C 外，脂蛋白 a[Lp(a)]、甘油三酯（TG）、HDL-C 等指标均与心血管事件相关，也可能作为 AS 风险评估和疗效评价的替代指标。ESC 2018 上报告的研究提示，PCSK9 抑制剂能够显著降低 Lp(a) 水平，高 TG 血症患者接受 PCSK9 抑制剂治疗后也可获得更大的 TG 降幅。可见，抑制 PCSK9 是血脂谱长期管理的重要策略。
其次，PCSK9 抑制剂可能通过减轻缺血/再灌注（I/R）损伤实现心肌保护。在心脏 I/R 期间，血浆 PCSK9 水平的升高可能促进炎症和氧化等病理过程，进一步导致心功能障碍。ESC 2018 上报告的一项研究通过构建 I/R 动物模型显示，在缺血损伤前即刻给予 PCSK9 抑制剂可减少心肌梗死面积、提高左室射血分数，从而发挥心脏保护作用。
同时，PCSK9 抑制剂还能进一步延迟首次心室颤动的发作时间，减轻心律失常易感性。如果仅于再灌注前给予 PCSK9 抑制剂，则无法实现上述获益。机制研究进一步发现，PCSK9 抑制剂能够促进连接蛋白 43 的磷酸化水平，同时能够降低线粒体活性氧水平、抑制线粒体去极化并减轻线粒体肿胀。PCSK9 抑制剂可能通过上述机制，改善 I/R 导致的心肌损伤和减少心律失常风险，进一步改善左室功能，可见缺血损伤前抑制 PCSK9 水平即可产生显著获益。
总结
最后，PCSK9 抑制剂未来的发展前景广阔。一方面，随着对 PCSK9 降解 LDLR 作用机制的深入理解，调节 PCSK9 与 LDLR 结合新的分子途径包括 PCSK9 小分子干拢 RNA（Inclisiran）和 PCSK9
疫苗（AT04A）等仍在不断探索中，为有效抑制 PCSK9 提供更多策略。另一方面，抗炎策略的心血管获益也初见端倪，2017 年发表的 CANTOS 研究显示，应用 IL-1β的 mAb 可降低既往心肌梗死患者的炎症标志物水平，进而实现心血管获益。因此，降 LDL 和抗炎治疗可能通过 PCSK9 抑制剂为基础的治疗策略实现，成为 AS 防治未来的方向。
【1】European Heart Journal (2017) 38, 2459–2472 doi:10.1093/eurheartj/ehx144，Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies.A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel
【2】The moving target of strategy selection in severe aortic stenosis / PCSK9 inhibitors – for the many or the few?
【3】Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics 2018, Vol. 23(1) 3-12 ª The Author(s) 2017Effects of PCSK9 Inhibitors on Other than Low-Density Lipoprotein Cholesterol Lipid Variables
AMG_Repatha_CN_2019_03_018
