前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）抑制剂是目前降脂治疗研究的重要热点之一。美国心脏协会（AHA）2018 科学年会血脂领域内容中，PCSK9 抑制剂是 2018 AHA/ACC 胆固醇临床实践指南之外的另一亮点，其中最新 FOURIER 研究亚组分析和 OSLER-1 研究结果更新都备受关注。本文将带您回顾 OSLER 系列研究背景和历程，助您更好地理解最新研究结果，为临床实践提供重要指导。
OSLER-1 和 OSLER-2 研究背景：探索依洛尤单抗的更长期数据
在 OSLER（长期评估 LDL-C 的开放标签研究）研究之前，抑制 PCSK9 的全人源单克隆抗体依洛尤单抗已经在短期研究中证实可显著降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平近 60%。患者在结束依洛尤单抗母试验后，完成 II 期临床试验者可纳入 OSLER-1 研究，完成 III 期临床试验者纳入 OSLER-2 研究。OSLER-1[1] 和 OSLER-2 研究 [1] 的开展旨在获取更长期的数据，包括安全性、不良反应、LDL-C 降低以及预先指定的关于心血管终点的探索性分析。
OSLER-1 和 OSLER-2 研究基本信息
OSLER-1 和 OSLER-2 研究共纳入 4465 例患者（OSLER-1 n = 1324，OSLER-2 n = 3141），这些患者至少参与过 1 项依洛尤单抗试验（之前有 12 项试验），受试者按 2:1 随机分配接受标准治疗联合皮下注射依洛尤单抗 [依洛尤单抗组 2976 例；OSLER-1：420 mg 每月 1 次（QM）；OSLER-2，140 mg 每 2 周 1 次（Q2W）或 420 mg QM] 或仅标准治疗（标准治疗组 1489例），中位随访 11.1 个月。
两项研究的主要终点是不良事件发生率，次要终点是 LDL-C 水平的百分比变化，预先指定的探索性终点为心血管事件发生率，包括死亡、冠脉事件（心肌梗死、需住院的不稳定型心绞痛或冠脉血运重建）、脑血管事件（卒中或短暂性脑缺血发作）以及需住院的心力衰竭。
OSLER-1 和 OSLER-2 研究 1 年结果：依洛尤单抗使 LDL-C 进一步降低 61%，心血管事件风险降低 53% OSLER-1 和 OSLER-2 研究结果于 2015 年在 ACC 大会上发布，一度引发广泛关注和讨论。研究发现，经 12 周治疗后，依洛尤单抗组患者 LDL-C 从基线中位数 120 mg/dl 降至 48 mg/dl，LDL-C较标准治疗组降低 61%（P ＜0.001，Figure 1），且在整个研究期间持续降低，OSLER-1 和 OSLER-2 研究数据相似。12 周时，依洛尤单抗组和标准治疗组 LDL-C 水平降至＜100 mg/dl 的比例分别为 90.2% 和 26%，＜70 mg/dl 的比例分别为 73.6% 和 3.8%。
依洛尤单抗组不良事件发生率为 69.2%，标准治疗组为 64.8%；严重不良事件发生率均为 7.5%。依洛尤单抗组一些非特异性不良事件如关节痛、头痛等和神经认知不良事件发生率（＜1%）高于标准治疗组，但要考虑到依洛尤单抗组根据研究方案随访次数更多，以及该研究的开放特性使得依洛尤单抗治疗患者更可能关注不良事件的情况。另外，PCSK9 功能丧失变异与认知能力受损无关。因此，尚待更大规模研究提供更确切的长期随访安全性评估。
依洛尤单抗组 1 年所有心血管事件发生率显著低于标准治疗组（0.95% vs. 2.18%；HR = 0.47；P = 0.003），累积事件发生率曲线随时间推移逐渐分离。主要不良心血管事件分析亦得出相似结果。
OSLER-1 研究 2 年结果：依洛尤单抗降 LDL-C 疗效持续超 2 年，安全性良好
该研究 [2] 将 1104 例完成短期、双盲、对照依洛尤单抗研究的患者随机分配接受标准治疗（n = 370）或标准治疗联合开放标签依洛尤单抗 420 mg QM 治疗（n = 734）1 年，1 年后所有患者均接受标准治疗联合依洛尤单抗 QM 治疗。随访至 2 年末时，仍有 590 例患者接受依洛尤单抗治疗，维持率达 53%。中位随访 28 个月显示，依洛尤单抗 2 年期间维持了其降 LDL-C 疗效，第 52 周和第 124 周 LDL-C 降低分别为 54% 和 52%。无论所达到的 LDL-C 水平如何，依洛尤单抗的安全性和耐受性相当。该结果证实，依洛尤单抗 QM 治疗 2 年持续有效，且安全性和耐受性良好，提示患者对高胆固醇血症肠外治疗的接受性和反应性均良好。
OSLER-1 研究 4 年结果：依洛尤单抗降 LDL-C 疗效持续，心血管事件发生率维持在低水平
OSLER-1 研究 [3] 在 18 个国家的 192 个中心开展，如前所述，1 年后所有继续研究的患者均接受依洛尤单抗 420 mg QM 联合标准治疗，1324 例患者中 1255 例接受了 ≥ 1 次依洛尤单抗给药，至 2016 年 8 月，812 例 (61%) 患者有 208 周（4 年）的随访数据。
中位基线 LDL-C 水平为 133 mg/dl，52 周时，依洛尤单抗组 LDL-C 降低幅度显著高于标准治疗组（61% vs. 2%，P ＜0.001)，且随访 2 年、3 年、4 年时，中位 LDL-C 水平相对基线的降低分别为 59%、59% 和 57%（Figure 3）。依洛尤单抗组和标准治疗组新发糖尿病的年发生率分别为 2.8% 和 4%，神经认知事件发生率分别为 0.4% 和 0%。至平均治疗 44 个月时，仍有 812【1】例患者持续接受依洛尤单抗治疗，维持率高达 79%。依洛尤单抗治疗期间的心血管事件发生率仍然很低，随访 2 年、3 年、4 年时的心血管事件发生率分别为 1.2%、1.2% 和 0.9%。且随访期间随着药物暴露累积并未观察到有中和抗体出现。
小结
OSLER-1 和 OSLER 2 研究数据证实，在标准治疗基础上联合 PCSK9 抑制剂依洛尤单抗治疗 12 周可使 LDL-C 水平降低 61%，1 年心血管事件风险降低 53%。且 OSLER-1 延长研究进一步显示，依洛尤单抗显著降低 LDL-C 水平的疗效及心血管事件风险降低获益可持续长达 4 年，同时总体安全性和耐受性良好。作为截至目前最长时间的 PCSK9 抑制剂临床试验，该研究进一步支持 PCSK9 抑制剂依洛尤单抗能够安全、有效、长期改善心血管预后，也激励研究者继续在当前治疗难以满足 LDL-C 降低需求的患者中评估依洛尤单抗随时间推移的有效性和安全性。
【1】European Heart Journal (2018) 39, 2540–2545doi:10.1093/eurheartj/ehx450 Prevention and epidemiology，Reduction of low density lipoprotein-cholesteroland cardiovascular events with proproteinconvertase subtilisin-kexin type 9 (PCSK9)inhibitors and statins: an analysis of FOURIER,SPIRE, and the Cholesterol Treatment Trialists Collaboration
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