抗凝剂相关肾病（ARN）是新近认识的急性肾损伤（AKI）的一种病因，常常发生在接受口服抗凝药（包括华法林和新型口服抗凝药 NOAC）治疗的患者中。自 1950 年以来，口服抗凝药就被广泛应用，现有超过 200 万的房颤患者正在服用。虽然口服抗凝药被长期广泛应用，但 ARN 是最近才被发现的，提示 ARN 可能是一种罕见的情况。来自俄亥俄州立大学韦克斯纳医疗中心的 Dr. Lee A. Hebert 教授的团队是第一个研究 ARN 的团队，他们针对 ARN 进行了综述，发表在 2018 年的 JASN 杂志上。
ARN 最初的报道涉及两个独立的病例，两位患者都在接受华法林治疗期间经历了不明原因的 AKI 和肉眼血尿，都有国际标准化比值 INR 延长（INR 高达 6.0-9.0）。在纠正 INR 至正常后进行了肾活检，病理表现为肾小球出血，许多肾小管内填满了红细胞和红细胞管型。除了一例患者特发性肾小球基底膜（GBM）变薄和另一例患者特发性 GBM 变厚外，肾小球其它改变不显著。6 年后，我们又遇到了另一名与华法林治疗相关的 AKI 患者。这位患者的 INR 是 5.2，肾活检病理显示大量红细胞管型（提示大量的肾脏出血），虽然肾小球仅显示轻度的糖尿病肾小球硬化样改变。
这名患者提示我们使用「华法林和 AKI」作为关键词搜索了过去 5 年 2801 名本地居民的肾活检数据库。确定了 9 例类似的肾活检标本，每个病例都有严重肾小球出血的证据。经常在远端肾单位中出现闭塞性红细胞管型。在每例患者中，发生 AKI 时 INR 都升高，但仅仅只是中度升高（平均 INR 4.4）。每位患者之前都有慢性肾脏病（CKD）史。肾小球在光镜、免疫荧光和电镜下均无明显变化。因此，严重的肾小球出血是无法解释的。同样无法解释和意想不到的是大多数患者肾功能不恢复或恢复很少。
接下来，我们对 103 名接受华法林治疗的 CKD 患者（大多数是房颤患者）进行了回顾性分析，都是 2005 年 1 月-2009 年 6 月期间在本中心肾脏病项目中随访的患者。我们分析了第一次经历 INR>3.0 并且有同 1 周内有血肌酐检测数值的 48 名患者的预后结局。其中，18 名（37%）患者达到 AKIN 的 AKI 诊断标准，原因不明。发生 AKI 患者和没发生 AKI 患者 INR 的平均值没有显著性差异（4.91±3.1 SD vs 4.21±1.3 SD，P = 0.27），提示 ARN 不仅仅简单与凝血障碍有关。要发生 ARN，肾小球必须容易大量出血，肾小球出血必须造成弥漫性肾小管损伤。
为了进一步研究 ARN 的临床危险因素，我们对俄亥俄州立大学韦克斯纳医疗中心信息数据库进行了一项回顾性分析，确定了 4006 名开始启动华法林治疗且第一次经历 INR>3.0 且正好 1 周内有测定的 Scr 数值的患者。没有 CKD 患者和有 CKD 患者中分别有 16.5% 和 33% 发生 AKI（AKIN 标准定义），整个队列中 20.5% 发生 AKI。我们将这些患者归类为「推测性 WRN」。在 CKD 之后，「推测性 WRN」的最强烈预测因素是糖尿病、心衰、高血压和肾小球肾炎（GN）。
与临床研究相平行，我们还研发了一种使用华法林或直接凝血酶抑制剂达比加群的 ARN 动物模型。动物模型逼真地再现了人类 ARN 的主要特征，显示需要几天超治疗剂量的使用华法林或达比加群才能诱导 ARN 的肾小球出血。
ARN 的危险因素
一个关键的问题是：是否所有接受长期抗凝治疗的患者都对 ARN 易感。虽然超治疗剂量的抗凝似乎对于诱导 ARN 至关重要，但很可能是发生 ARN 所需要的第二个因素。第一个因素似乎是肾单位数量的大幅度减少（导致存活的肾小球过度灌注和肾小球高压，使肾小球变得易于出血）或对肾小球急性的损害，使得肾小球在过度抗凝的情况下大量出血。
关于肾小球过度灌注的作用，我们的 ARN 动物模型表明：在正常的啮齿动物中单用抗凝是不可能诱导 ARN 的。在 5/6 肾切除模型中情况也一样，肾小球组织学正常但是过度灌注。在临床水平，肾小球过度灌注是一个合理的因素，因为之前存在的 CKD 使发生「推测性 ARN」的风险加倍。
值得注意的是，大多数发生「推测性 ARN」的患者并不满足 CKD 的 eGFR 标准（eGFR< 60 ml/min/1.73m2）。在达到这种程度的慢性 eGFR 丢失之前，必须发生大量的肾单位损失。至于潜在的急性肾小球损伤在促 ARN 发生中的作用，有些 ARN 病例可能是潜在的「未暴露」的炎症性肾小球疾病。
ARN 未确定的领域
临床研究人员最近才开始关注抗凝患者的 ARN 问题。重点关注的是房颤患者，这是最大的一类需要抗凝以预防中风的患者。
比较大型的三项临床试验都是房颤患者随机分至华法林或 NOAC 的事后分析。试验的研究设计没有使用有效的机制来识别 AKI 或评判其它原因。最大的局限性是在预先确定的间隔内测定血清肌酐水平，每年仅评估少数几次。随访的总持续时间仅仅数年，因此在 2 年的随访期后很容易忽略慢性 eGFR 下降>50% 的患者。
除了以上不足外，关于房颤患者使用抗凝药物的临床试验的事后分析还显示：与 NOACs 相比，华法林与肾脏事件（AKI、CKD 或两者）更强烈相关。随机试验中唯一的一个例外是「阿哌沙班在房颤试验中减少卒中和其它血栓栓塞事件」试验，该试验的结果发现与华法林相比，阿哌沙班相关的肾事件的危险比值没有显著性差异。在回顾性分析中，华法林更大的风险与更大的 INR 变异性相关。因此，INR 超出范围可能至少部分解释了华法林组肾脏事件更多。
值得注意的是，这些肾脏事件是以每年随访的事件来表示的。如果这些事件持续发生，它们将在治疗后的几年内导致肾功能的大量丧失。CRIC 研究最近显示：房颤是发生 ESRD 的一个强烈危险因素（CKD 患者队列的发生率是每年 11.8%，非 CKD 患者队列的发生率是每年 3.4%）。虽然 CRIC 研究没有考虑 ARN 是否归因于这一风险，但是 ARN 很大程度上还是参与了房颤患者的 ESRD 的。
未发布有关 ARN 的指南
相关专业协会尚未就 ARN 问题提供指南。20 世纪 90 年代初，抗凝治疗最初的随机试验（华法林 vs 阿司匹林）确立了抗凝作为在房颤患者中预防卒中的标准，但是没有报告血清肌酐或尿素氮的值。直到 21 世纪初才出现 ARN 的详细报道。
考虑到华法林治疗自从 1952 年以来已在临床广泛应用，怎么可能最近才监测到 ARN 呢？我们认为以下原因可能解释了对 ARN 的延迟认识：（1）「推测性」ARN 主要发生在已有多种 AKI 危险因素（如 CKD、心血管疾病、糖尿病或高龄）的患者，因此，ARN 的典型患者比较容易被默认为「多因素」AKI 的诊断。（2）ARN 是一个排除性的诊断，除非有肾活检的病理诊断。但是肾科医生通常对需要抗凝治疗患者的肾活检持谨慎态度。（3）「推测性」ARN 或 WRN 与急性死亡率显著增加有关。因此，最容易罹患 ARN 的个体在接受慢性口服抗凝治疗的普通人群中可能不太常见。
直至最近，ARN 都还没有成为肾病学家或肾病病理学家词汇的一部分，这种偏见导致 ARN 的风险被低估。基于以上几点，我们认为目前肾脏病临床实践和在房颤患者中比较华法林和 NOAC 的临床试验存在低估 ARN 的固有偏倚。然而，关于推测性 ARN 的回顾性临床研究又存在高估 ARN 的固有偏倚。这种偏倚发生是由于病情较重的患者更容易发生并发症，INR 控制不佳，而且研究分析只纳入了进行过血清肌酐测定的患者。我们建议对于 ARN，唯一明确的途径是前瞻性研究。
结论
在获得更好的信息之前，我们建议使用下列流程图来作为 ARN 的诊断和治疗策略，用于治疗发生不明原因 AKI 或无法解释原因的进展性 CKD 的房颤抗凝患者。使用肾活检对于诊疗策略至关重要。如果肾活检证实为 ARN，服用华法林的患者需要转换为 NOAC，而服用 NOAC 的患者需要减量。如果肾活检显示原发性或继发性肾小球病变，但是未叠加 ARN（与肾小球损伤程度不成比例的大量肾小球出血），则在治疗肾小球炎症时继续抗凝治疗就足够了。
