肥胖症的流行日趋严峻，肥胖相关疾病如胰岛素抵抗（IR）、2型糖尿病（T2DM）、脂肪性肝病、动脉粥样硬化、呼吸道疾病和肿瘤等的发病率亦相应增加，对人类健康构成了严重威胁。目前代谢性疾病尤其是肥胖和T2DM的发生机制尚未阐明。近年来炎症、内质网应激病因学说备受关注。
一、共同进化和共同调节
代谢和免疫系统是生命所必需的两个基本系统。从低等的线虫和果蝇到高级的哺乳动物，其营养物和病原体识别系统高度保守，代谢和免疫应答途径在进化上亦密切联系和相互依存。高等动物控制代谢和免疫的功能单位如肝脏、造血系统和免疫系统均由果蝇“脂肪体”（fat body）样的祖先结构进化而来。高等动物的脂肪组织、肝脏和血液系统虽然已分化成具有不同功能的器官，但是这些器官仍然保持其始祖结构的遗传功能特性。因此，这些组织、器官依然通过共同的分子和信号系统共同调节代谢和免疫功能。炎症和代谢传导途径之间处于一种精细的动态平衡状态。长期的慢性代谢失调，如营养不良或饥饿均可抑制免疫功能，导致感染性疾病的发生；而营养过剩则可激活免疫系统，导致炎症性疾病如T2DM、动脉粥样硬化和脂肪性肝病等的发生。而现代人的营养过剩、运动减少的饮食和生活习惯恰好为代谢性疾病的流行提供了温床。最近研究发现，六次穿膜蛋白STAMP2是脂肪细胞整合炎症和代谢反应的关键性蛋白，内脏脂肪STAMP2基因敲除的小鼠可表现出过度的炎症反应、IR、糖尿量受损、脂代谢的紊乱和脂肪性肝病，提示STAMP2在维持系统性代谢稳态中发挥重要作用。
二、炎症与肥胖、T2DM
肥胖、IR和T2DM处于慢性低度炎症状态，表现为炎症细胞因子产生异常和炎症信号通路的激活，且肥胖诱导的炎症反应主要在脂肪组织中触发。脂肪组织分泌多种促炎性细胞因子如TNF-、IL-6、PAI-1、FFA等均可引起、介导或参与炎症反应，进而导致IR。胰岛素刺激胰岛素受体底物（IRS）酪氨酸的磷酸化是胰岛素信号传导的关键事件。炎症导致IR的关键部位亦是IRS，特别是IRS1，通过诱导IRS1的丝氨酸磷酸化，进而阻碍IRS1酪氨酸的磷酸化，导致IR的发生。目前已经明确IRS1的丝氨酸残基可被多种炎症激酶磷酸化。多种能被炎症因子和应激刺激激活的丝氨酸/苏氨酸激酶如c-Jun氨基末端激酶（JNK）、IκB激酶β（IKKβ）和蛋白激酶C（PKC）的激活在介导炎症诱导的IR中起着重要作用。炎症细胞因子可通过激活JNK、IKKβ、PKC通路，干扰细胞胰岛素信号转导；同时促进炎症细胞因子的合成和分泌，形成恶性循环，最终引起IR和T2DM。提示阻断JNK、IKKβ、PKC通路可能是治疗IR、T2DM的潜在靶点。
三、内质网应激与肥胖、T2DM
营养物、脂质、细胞因子又通过何种机制导致炎症？是在细胞器（内质网、线粒体)还是在细胞浆水平？最近研究发现内质网（ER）应激在肥胖、T2DM炎症反应的引发中起着重要作用。ER是一个膜的网络，所有分泌型蛋白和膜蛋白在ER中折叠、加工成熟、储存和转运，未折叠或折叠错误的蛋白被发现、清除，并通过26S蛋白酶体系统降解。未折叠蛋白的集聚、营养状况的变化等均可干扰ER稳态，产生应激，激活未折叠蛋白应答（UPR）系统，恢复ER功能的完整性。UPR信号主要通过三个分子介导：肌醇需要酶1(IRE-1)、PKR样内质网激酶（PERK）和活化转录因子6（ATF6）。两个主要的炎症信号通路JNK－AP-1和IKKβ－NF-κB与内质网应激期间IRE-1、PERK的活化相关。提示ER可能是识别代谢应激并转化为炎症信号和应答的细胞器。在饮食诱导和遗传性肥胖小鼠脂肪组织和肝脏ER应激显著提高，在细胞水平ER应激导致了IR，改善ER的折叠功能可以改善IR，提示ER应激在介导肥胖动物模型的IR中起着重要作用，通过化学分子伴侣增强ER折叠能力可能是一条有希望的治疗途径。最近研究发现口服活化的小化学伴侣分子治疗IR和T2DM小鼠，显著减低了肥胖诱导的ER应激和JNK的活性。ERS通过CHOP、JNK和Caspases途径介导的β细胞调亡是导致糖尿病发生的另一机制。研究发现杂合子Akita小鼠，由于胰岛素基因突变干扰了胰岛素二硫键的形成，使蛋白错误折叠，加重内质网应激，使得CHOP表达增强，引起β细胞调亡；在CHOP敲除小鼠中诱导Akita突变后，可保护β细胞延迟高血糖的发生。
四、展望
总之，营养、代谢和炎症三者是相互联系、相互整合在一起的。营养过度、营养缺乏和营养合适三者之间又通过ER-JNK（IKKβ）和STAMP2核心进行调控。随着炎症和ER应激研究的不断深入、完善，可能揭示代谢性疾病发病的新机制，可以为肥胖和T2DM等炎症性疾病提供更为有效的诊断、预防和治疗手段。
