最近我院收治了一例不稳定型心绞痛患者，PCI 术后反复发作呼吸困难。
查体：两肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音；NT-proBNP 较入院时无明显变化，发作时心电图无变化，硝酸脂类药物和利尿剂治疗均无效。
那么，究竟患者的呼吸困难原因何在？
病例回顾
65 岁，男性，因「发作性胸闷、气短半年，加重 7 天入院」。
现病史：患者半年前于活动后出现发作性胸闷、气短，伴咽喉部烧灼感，无明显胸痛及放射痛，伴大汗、乏力，伴头晕，无明显头痛，无烧心、反酸、呕吐，无咳嗽、咳痰、咯血，无晕厥、黑矇，症状持续数分钟，经休息后可自行缓解，半年来症状时有发生，多于情绪激动或活动后出现，未予以重视。
7 天前患者自觉胸闷、气短较前加重，具体症状同前，遂于当地医院就诊，给予「硝酸甘油、美托洛尔、阿司匹林」口服，症状未见明显缓解，今为进一步诊治就诊于我院，门诊以「心绞痛、高血压」收入我科。
既往史：既往「高血压」病史 10 年，血压最高 170/100 mmHg，平时口服「硝苯地平缓释片」治疗，血压控制在 120/80 mmHg 左右；「脑梗死」病史 5 年，未留有后遗症；发现「心律失常 室性早搏」1 年，现口服「稳心颗粒、参松养心胶囊」。
个人史：吸烟史 30 余年，40 支/日，自诉已戒烟 10 年；少量饮酒史 30 余年，否认药物及食物过敏史。
体格检查
T：36.6℃，P：62 次/分，R：19 次/分，BP：142/87 mmHg。
双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音，心界不大，心率 62 次/分，可闻及早搏，S1 低钝，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。余无阳性体征。
辅助检查
尿常规、血脂、空腹血糖、甲功、感染八项、肝功能未见明显异常；血型 O 型 RH 阳性；电解质：钾 3.4 mmol/L；胸片：心肺膈未见异常。
心脏超声：左心增大（左房内径 3.7 cm）；升主动脉内径稍增宽；室壁运动幅度减低；主动脉瓣退变伴返流（轻度）；左室收缩功能减低（EDD 6.1 cm，EF 47.6%）。
入院心电图：窦性心律，心率 62 次/分，室性早搏；V4-V6 ST-T 段压低，T 波倒置。心肌酶正常。
初步诊断
冠状动脉性心脏病 不稳定性心绞痛
心律失常 室性早搏
高血压病 2 级 极高危
脑梗死病史
治疗
1. 低盐低脂饮食；
2. 低分子肝素钠抗凝、阿司匹林+氯吡格雷抗血小板聚集、阿托伐他汀调脂稳定斑块、硝酸酯扩冠、美托洛尔控制心率、苯磺酸左旋氨氯地平降压、尼可地尔扩冠改善微循环，补钾等治疗；
3. 择期行冠脉介入治疗，造影示三支病变累及前降支、回旋支、右冠。共植入支架 4 枚，TIMI 血流 3 级。
胸闷缓解却突发呼吸困难，难道是心衰？
术后给予替罗非班泵入，替格瑞洛 90 mg，每日两次；阿司匹林 100 mg，每日一次。
术后第 3 天出现呼吸困难，无胸闷，胸痛，持续数分钟，发作时两肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，双下肢无水肿。
多次复查心电图未见明显改变，含服及静点硝酸酯类药无效。
考虑入院时左室收缩功能减低（EDD 6.1 cm，EF 47.6%），给予螺内酯、重组人脑利钠肽改善心功能，患者呼吸困难仍反复发作，与体位无关。
既往无呼吸困难发作史，复查超声心动图：左房大，主动脉瓣退行性变，左室舒张功能减低，EDD：5.1 cm，EF：54%。NT-proBNP：169pg/ml，患者心功能已恢复，且治疗无效，停新活素，螺内酯。
至此我们考虑是否由药物引起，排查所有口服药，锁定替格瑞洛。予波立维负荷量桥接后改为波立维，呼吸困难发作次数明显减少，2 天后患者呼吸困难完全消失，故确诊患者 PCI 术后出现的反复呼吸困难是替格瑞洛导致。
不容忽略的替格瑞洛不良反应
1. 替格瑞洛导致呼吸困难的发病率
DISPERSE 和 DISPERSE-2 结果显示替格瑞洛导致呼吸困难的发生率为 10% ～20%，而氯吡格雷为 0% ～6.4%。
PLATO 研究共纳入 18000 余例急性冠状动脉综合征（ACS）患者，其结果显示替格瑞洛组呼吸困难发生率为 13%，而氯吡格雷组为 7.8%。
替格瑞洛相关呼吸困难呈剂量相关性，其症状多轻微，在服药早期出现，为一过性、持续时间短暂，停药后可消失，但因此而导致的停药较为突出，替格瑞洛相关呼吸困难的停药率是氯吡格雷的近６倍。
2. 替格瑞洛导致呼吸困难的机制
替格瑞洛导致呼吸困难的机制包括：腺苷堆积理论、抑制神经元 P2Y12 受体和类输血相关急性肺损伤（TRALI）。
（1）腺苷堆积理论
替格瑞洛可能是通过增加血浆腺苷质量浓度进而引发呼吸困难。
因为腺苷可以刺激肺迷走神经 Ｃ 纤维引起呼吸困难，而不少研究均发现替格瑞洛可以增加血浆腺苷水平。
替格瑞洛能够通过阻断 ENT 1 来减少细胞摄取腺苷，使血腺苷质量浓度升高；还能够促进红细胞释放 ATP 进而降解为腺苷，从而导致血腺苷质量浓度升高。
肺迷走神经 C 纤维参与呼吸困难的产生，多种外源及内源性化学物质通过刺激肺迷走神经 C 纤维，增加传入神经信号，经过边缘系统及感觉运动神经中枢的处理，传出至呼吸肌的神经信号增加，引起呼吸困难。
腺苷直接激活肺迷走神经 C 纤维 G 蛋白耦联的腺苷受体 A1R、A2AR，增加患者呼吸困难。进而刺激肺迷走神经 Ｃ 纤维引起呼吸困难。
（2）抑制神经元 P2Y12 受体
替格瑞洛直接抑制神经元细胞 P2Y12 受体引起呼吸困难。
Cattaneo 等提出了替格瑞洛可能通过直接抑制感觉神经元上的 P2Y12 受体而增加神经信号传导，从而引发呼吸困难等兴奋症状。
（3）类输血相关急性肺损伤
替格瑞洛与 P2Y12 受体的可逆性结合可导致肺循环中衰老、耗竭和被破坏的血小板聚积并启动凋亡程序，导致类 TRALI（输血相关急性肺损伤）反应，引起呼吸困难。
3. 替格瑞洛相关呼吸困难的诊断
呼吸困难是 ACS 患者的常见症状，患者也可因心力衰竭、肺部感染、支气管哮喘和 β 受体阻滞剂的不良反应等引起呼吸困难加重而就诊。
因此，替格瑞洛相关呼吸困难的诊断是一个排除性诊断，只有在排除了各种引起呼吸困难的原因，并且确认与服用替格瑞洛有明确的因果关系后才能做出诊断。
替格瑞洛相关呼吸困难的典型临床特征包括：
（1）服药后新近发生呼吸困难，既往无类似症状发生。
（2）呼吸困难不伴随有哮喘、端坐呼吸、夜间阵发性呼吸困难、胸痛及胸部紧缩感等表现。以心衰、支气管哮喘等治疗无效。
（3）呼吸困难多发生在安静时，与活动无关，与体位无关，不影响患者的运动耐量。
（4）心肺查体及检查多无异常。
（5）停药后症状可完全消失。
替格瑞洛相关呼吸困难的明确诊断有赖于详尽的病史采集和体格检查，结合症状特点与心电图、胸部Ｘ线、超声心动图、呼吸功能和Ｎ末端Ｂ型利钠肽原等客观检查， 同时需要同心肺疾病引起的呼吸困难进行鉴别。
4. 替格瑞洛相关呼吸困难的临床处置
研究结果显示，静脉注射茶碱（5mg/kg）能够有效缓解替格瑞洛导致的呼吸困难，为治疗替格瑞洛不良反应提供了一种可行的解决措施。
替格瑞洛相关的呼吸困难多为一过性、持续数小时或者数天，其中大部分发生在用药的第一周。
因此，如果临床情况允许，可以观察３-４天呼吸困难有无减轻，同时排除引起呼吸困难的心肺疾患。
替格瑞洛引起的呼吸困难症状多为轻中度，多数可自行缓解不需停药。
敲黑板
对于高危 ACS 患者，应给予更强的抗血小板治疗，中断替格瑞洛换用其他 P2Y12 受体抑制剂可能给患者带来潜在的风险，应权衡利弊。
对于出现持续性、严重替格瑞洛相关呼吸困难的患者，须考虑停药并换用其他 P2Y12 抑制剂，同时给予吸氧等相关支持治疗。
ACS 患者及 PCI 术后患者，鉴于停药或换药会使获益减少，风险增加，因此停药应慎重，确需停药，建议更换氯吡格雷。
替格瑞洛换为氯吡格雷：当天应当给予负荷剂量（300 mg）的氯吡格雷，然后给予每天 75 mg 的维持剂量。
降低抗血小板强度可能会使血小板功能恢复，特别是氯吡格雷低反应的患者，是血栓事件（包括支架内血栓）的高危人群，建议患者在改服氯吡格雷５天后进行血小板功能检测。
