华法林是世界上使用最广泛，应用历史最悠久的抗凝药物。近 70 年来，该药物的确切疗效及其在抗凝领域积累的大量临床证据已为广大医生认识和接受，但如何正确使用华法林，合理监测及正确调整剂量，至今仍是困扰许多医生的难题。
许俊堂教授于 1997 年在胡大一教授的领导下开始进行华法林抗凝的研究和临床工作，并创立血栓防治门诊（抗凝门诊），向全国推广规范化的华法林抗凝治疗。前不久，丁香园专程与许教授就该药物的临床应用及规范抗凝监测等话题进行了深入探讨与交流。
NOAC 时代华法林依旧不可或缺
1940 年代，美国威斯康辛大学研究者率先成功合成华法林，1954 年 FDA 正式批准其作为药物用于人体。许俊堂教授介绍说，华法林仍是抗凝治疗的一线药物，用来防治血栓栓塞性疾病，如用于预防房颤患者发生缺血性脑卒中和外周动脉栓塞；治疗静脉血栓栓塞症；预防风湿性瓣膜病、人工心脏瓣膜置换手术后血栓栓塞；也可用于静脉血栓栓塞的预防，如抗磷脂综合征患者，或者需要长期的患者。另外，华法林还可用于心肌梗死后和动脉粥样硬化性心血管疾病的二级预防，尤其伴有房颤的患者。
尽管如今已有新型口服抗凝剂（NOAC）问世，但许教授认为，华法林的作用依然是不可取代的。譬如对于重度二尖瓣狭窄以及中重度二尖瓣狭窄伴有房颤，金属瓣换瓣术后，华法林仍然是唯一推荐的药物。另外生物瓣换瓣术后 3 个月以内也须使用华法林，不能使用 NOAC。此外，抗磷脂抗体综合征需要长期抗凝的患者，到目前为止华法林依然是首选。
华法林药效受多重因素影响
华法林主要通过影响外源性凝血系统来发挥抗凝作用。正常肝脏合成的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和抗凝因子蛋白 C、蛋白 S 需要维生素 K 帮助活化，因此以上凝血因子又称为维生素 K 依赖凝血因子。华法林抑制环氧化物还原酶，使凝血因子合成过程中的谷氨酸羧基化受抑制，这些依赖维生素 K 的凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段，从而发挥抗凝作用。
华法林摄入至体内后主要借助肝脏的细胞色素 P450 酶完成代谢，因此能够抑制细胞色素 P450 酶活性的药物均可使华法林的代谢减慢，半衰期延长，增强抗凝作用；反之能诱导细胞色素 P450 酶活性的药物，可减弱华法林的抗凝作用。许多其他药物也通过 P450 系统代谢，与华法林之间存在相互竞争作用。
许教授指出，由于上述凝血机制和代谢机制的存在，使得华法林的药效容易受到遗传、饮食及其他药物的影响，服用剂量存在较大的种族和个体差异，同一个体波动也很大，因此在华法林的临床应用过程中，及时准确的凝血状态监测尤为重要。
INR 监测释放华法林更多潜力
华法林的剂量变异如此之大，那么在应用时该如何准确确定剂量和进行调整呢？许教授答道，凝血酶原时间（PT）能够较好地反映抗凝的效果和所需调整的剂量。为了便于对比，目前临床上均使用经标准化的 PT，即国际标准化比值（INR）来调整华法林的用药剂量。
需要重视的是，华法林抗凝有效同时，安全的 INR 治疗窗比较窄。房颤抗栓治疗研究发现，INR 小于 2.0，脑卒中明显增加；如 INR 小于 1.5，则华法林几乎无效。如 INR 大于 3.0，出血事件增加，大于 5.0 出血事件急剧增加。因此，在利用华法林进行治疗时，应当确保 INR 处于 2～3 的治疗窗内，在做到有效抗栓的同时，保持较低的出血风险。
在 INR 监测频率方面，许教授表示，服用华法林前必须常规进行凝血监测，服药第三天进行服药后第一次 INR 监测，一周内至少再监测一次 INR，此后一个月内应每周监测 INR，INR 连续两次达标（2.0-3.0）后改为每四周监测一次。在初始阶段，医生还需要了解患者的肝肾功能、血常规、便潜血等指标以及出血病史，以利于对病情做全面评估。连续 3 次 INR 监测均在目标范围内后，可适当延长监测周期。
INR 凝血监测仪器小型化改善患者抗凝管理
在与丁香园交流的过程中，许教授特别提到，患者在接受华法林治疗过程中，做好自我管理是重中之重。虽然现在全国的很多医院已经设立了抗凝门诊或者抗栓门诊，专业医疗团队的实力较以往大大增强，但家庭里患者的自我监测和自我管理仍然非常重要。
他提醒，每天尽量固定时间服药，某一天忘记的话，第二天不要追加剂量。避免从事容易受伤的体育活动或劳动，注意保持规律稳定的饮食习惯，同期服用了其他药物也应及时告知医生。如果生活习惯较以往有了较大改变，服用或者停用某种药物，患其他疾病，评估出血的风险增加或者 INR 不稳定，需要增加 INR 的监测频率。
许教授此前就曾遇到过一位接受华法林治疗的患者，蹊跷地发现其 INR 监测一直未能达标。经仔细询问才得知，这位患者为了减肥一直在饮用蔬菜汁，而绿叶类蔬菜中含有相当多的维生素 K，大量摄入后会「中和」华法林的药效。在经过对其饮食习惯进行及时干预后，其 INR 很快实现达标并维持较为稳定的水平。
目前，医院内 INR 监测多采用高通量的凝血检测仪完成。不过，许教授指出，很多需要抗凝治疗的患者多为老年人群，甚至有些还存在因病致残的情况，要求这些患者频繁前往医院监测 INR，的确存在现实困难，如能利用小型化设备帮助患者在家中实现监测，不但方便患者，也势必大大提高华法林用药的效果和安全性。
对此，许教授认为，在血栓、抗凝门诊的支持和专业医护团队的指导下，患者经过培训合格后，可以使用具备资质的家用小型机器做日常的检测，结合定期的院内随访和复诊，患者的 INR 管理水平可以得到很大的提高。
当下，患者管理依旧是华法林使用时面临的主要挑战。许俊堂教授表示，随着我国诊疗体系日趋完善、网络覆盖不断加强以及小型化 INR 监测设备（如罗氏 CoaguChek XS 凝血检测仪）快速发展，相信这一局面会很快得到有效改观，而华法林这一疗效可靠、价格亲民的经典老药必将释放出更加重要的临床价值。
