引 言
胰岛素是糖尿病患者常用的降糖药物。患者使用了较大剂量的胰岛素，血糖还无法下降，并且出现高滴度人胰岛素抗体。此时应该采取什么降糖策略呢？山东省千佛山医院内分泌科的张伟主任就收治了这样一例病人，我们一起看看他是如何巧妙解决问题的吧！
病例资料
患者，男，65 岁。
主诉：发现血糖升高 22 年，双下肢乏力 20 余天。
患者 22 年前查体发现血糖升高, 具体结果不详，无多尿症状。口服「瑞格列奈, 阿卡波糖」降糖治疗。监测空腹血糖 7 ~ 8 mmol/L，餐后血糖未监测。血糖控制不理想，逐年升高。于 6 年前开始间断应用胰岛素治疗，多次换用胰岛素品种（具体不详）。
2 年前规律用「精蛋白生物合成人胰岛素 30R（早 20u 晚 24u）及二甲双胍片 0.5 g tid」降糖，监测空腹血糖 7 ~ 8 mmol/L，餐后血糖 11 ~ 12 mmol/L。2 个月前患者监测血糖控制不佳，空腹血糖 11 ~ 12 mmol/L，餐后未监测，伴有双下肢乏力。晨起活动后偶有胸闷、憋气，无明显胸痛；无头晕、视物模糊，无肢端麻木。20 余天前患者自觉上述症状较前加重，为求系统治疗，门诊以「2 型糖尿病」收入住院。
既往史：「冠心病」病史 7 年余，近半年口服「酒石酸美托洛尔 47.5 mg qd」。否认高血压等其他慢性病史。10 年前因「左眼眼底出血」于「山东省立医院」行激光治疗（具体不详）。
个人史：吸烟 30 余年，40 支/天，已戒烟 10 年。饮酒 40 年余，每日饮酒 30 g。
家族史：父亲已故，有糖尿病。母亲健在。有 1 哥 1 弟，均患有糖尿病。否认其他家族遗传病史及传染病史。
查体：T：36.5℃，P：91 次/分，R：16 次/分，BP：120/65 mmHg，身高：181 cm
体重：89 kg，BMI ：27.17 kg/m2，心肺腹未及异常，双下肢凹陷性水肿，双下肢足背动脉搏动减弱，神经系统未见异常。
实验室检查：主要辅助检查见表 1。下肢周围神经感觉阈值检查提示足部保护性感觉部分缺失。
表 1 患者辅助检查结果
诊断：
1、2型糖尿病、糖尿病性周围神经病变、糖尿病性视网膜病变
2、冠状动脉粥样硬化性心脏病
3、白内障
诊治经过：在糖尿病饮食，适量运动基础上，给予格列喹酮（60 mg tid 口服），二甲双胍（1 g bid 口服），吡格列酮（30 mg qd 口服），利拉鲁肽（0.6 mg qd 皮下注射）；同时处理并发症，给予依帕司他（50 mg tid 口服），胰激肽原酶（120u tid 口服），拜阿司匹林（0.1 g qd 口服），瑞舒伐他汀（10 mg qn 口服），曲美他嗪（20 mg tid 口服）。血糖监测情况见表 2，复查糖化血红蛋白 8.3%。治疗期间无低血糖发生，未见皮肤过敏，胃肠道反应等其他副反应，治疗前后体重无变化。
表 2 患者血糖监测表
病例点评
该病例具有以下特点：
①老年男性，肥胖体型；
②糖尿病病史 22 年，2 年前起规律用预混人胰岛素，配合二甲双胍降糖，胰岛素剂量偏大；
③2 个月来血糖控制不佳，空腹血糖 11 ~ 12 mmol/L；
④伴有活动后胸闷、憋气症状等症状；
⑤血清胰岛素水平提示胰岛素抵抗，同时抗人体胰岛素抗体高滴度；
⑥伴有并发症，如糖尿病性周围神经病变和糖尿病性视网膜病变，尿微量白蛋白/尿肌酐升高，糖尿病肾病不能排除。
因此，此患者应积极控制血糖，预防和延缓糖尿病并发症的发生发展。血糖控制目标根据 2017 年版《中国 2 型糖尿病防治指南》建议，近期空腹血糖目标为 6 ~ 7 mmol/L，非空腹血糖目标＜10 mmol/L1。
患者抗人胰岛素抗体呈高滴度，外源胰岛素疗效差，降糖方案需侧重于胰岛素增敏作用的组合。二甲双胍有增敏作用，作为基础治疗保留于方案中，并加用胰岛素增敏剂吡格列酮。因患者血糖控制难度大，加用胰岛素促泌剂格列喹酮，且格列喹酮有一定胰岛素增敏作用。
胰岛素促泌剂是国内指南推荐的首选用药，而格列喹酮口服吸收迅速，2 ~ 3 小时达峰，半衰期 1.5 小时，作用时间适中，低血糖风险低 2。该药既能促进早期时相分泌，模拟生理胰岛素分泌模式 2，又可与过氧化物酶体增生激活受体 (PPARγ) 结合并使之激活，明显增强脂联素、脂肪细胞脂肪酸结合蛋白及葡萄糖转运子 4 等靶基因的表达，从而发挥胰岛素增敏作用 3（图 1）。
图 1 格列喹酮通过增强 PPAR γ基因表达改善胰岛素抵抗*
*注：图示研究采用 PPARγ激动剂（1μM 罗格列酮和 10μM 吡格列酮），或磺脲类药物（10μM 格列喹酮和 50μM 格列吡嗪），或格列奈类药物（50μM 那格列奈和 50μM 瑞格列奈）诱导鼠 3T3-L1 成纤维细胞分化表达，5 天后收集细胞并检测 PPARγ靶基因脂联素、aP2（脂肪酸结合蛋白）和 GLUT4（葡萄糖转运子-4）的表达水平，以 1μM 罗格列酮诱导表达量为 100%，计算其他几种化合物诱导表达的相对百分比。
研究表明，格列喹酮可增加肾小管上皮细胞对白蛋白吸收，对肾小球结构具有明显修复作用 4，从而起到肾脏的保护作用，因此也适合本例疑似糖尿病肾病的患者。体外试验证实格列喹酮对胰岛β细胞具有高选择性，因此对于本例患者具有较好的心血管安全性 5。
格列喹酮可与多种降糖药物联合使用，通过机制互补增加降糖作用 2。因此给予胰岛素增敏剂吡格列酮进一步改善胰岛素抵抗，同时联合具有心血管保护作用、减重作用的 GLP-1 受体激动剂利拉鲁肽进行降糖治疗 1。
格列喹酮对于 2 型糖尿病患者，可以兼顾疗效和安全性的要求，是 2 型糖尿病患者的理想选择。
参考文献：
1.贾伟平，陆菊明，纪立农，等. 中国 2 型糖尿病防治指南（2017 版）[J]. 中华糖尿病杂志，2018,10(1): 4-67.
2.中国医师协会内分泌代谢科医师分会. 格列喹酮临床应用中国专家共识（）2017 年版）. 中华内分泌代谢杂志, 2017, 33(5):363-366.
3.Scarsi M, Podvinec M, Roth A, et al. Sulfonylureas and glinides exhibit peroxisome proliferator-activated receptor gamma activity: a combined virtual screening and biological assay approach[J]. Molecular Pharmacology, 2007, 71(2):398-406.
4.Ke J T, Li M, Xu S Q, et al. Gliquidone decreases urinary protein by promoting tubular reabsorption in diabetic Goto-Kakizaki rats. Journal of Endocrinology, 2014, 220(2):129-141.
5.母义明，杨文英，朱大龙，等. 磺脲类药物临床应用专家共识 (2016 年版). 药品评价, 2017, 14(1):5-12.
责任编辑：刘恩茂、李海丽
封面图来源：站酷海洛
配图来源：专家提供
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