人们对于心力衰竭（简称心衰）的认识，可以追溯到公元前 5 世纪古希腊希波克拉底时代。囿于研究手段的局限，心衰的发生机制直到近现代才逐渐被揭示。但如美国心脏病学泰斗尤金·布劳恩瓦尔德所言：「心衰是心脏病学最后的大战场。」阻止心衰的进展和恶化，目前可用的办法依然不多。
面对这一挑战，多组学技术能为干细胞治疗心衰带来哪些新发现，生物标志物整合诊断在心衰全程管理中可扮演怎样的关键角色？
在药明奥测和 Mayo Clinic Laboratories 共同举办的「2019 新诊断国际高峰论坛」的学术分论坛上，来自中国知名医院和 Mayo Clinic 的专家就这些问题展开了富有真知灼见的探讨。
从干细胞到外泌体 多组学的价值贯穿始终
在当下的中国，心血管疾病是威胁民众健康的「头号杀手」，每 5 例死亡中就有 2 例死于心血管病 [1]。
心衰是大多数心血管疾病的最终归宿，这是因为成年心肌细胞一旦损伤坏死很难再生，坏死组织会被纤维瘢痕组织代替，继而引发左心室的重构和扩大，最终导致心衰 [2]。
如何延缓或者逆转心衰过程，这是心血管领域一个非常重要的课题，也是 Mayo Clinic 再生医学中心 Van Cleve 心脏再生医学项目主任 Atta Behfar 教授的演讲主题。
Atta Behfar 教授 图片来源：现场拍摄
Behfar 教授所在的课题组早在 2000 年就发现，一些干细胞具有修复心脏的潜力。在其早前的研究中，他们将患者的骨髓间充质干细胞移至体外，并进行培养和扩增，进而分化为心脏再生干细胞（Cardiopoietic stem cells，CPSC），而后将 CPSC 注入到患者心脏的受损处。
研究者们预期这样的操作可以看到心脏修复的效果，但事与愿违，绝大多数患者并未看到疗效，只有少部分患者病情有好转 [3][4]。
这一结果并未让研究者们停下探索干细胞修复心脏的脚步。Behfar 教授表示，Mayo Clinic 再生医学中心希望能利用多组学的方法，从那些有修复效果的干细胞中找到能够使所有患者都受益的特征，即利用蛋白质组学和转录组学技术找到一些信号通路上的重要分子，能够告诉我们这类干细胞的表型特征是怎样的，并根据这些特征将具有修复能力的干细胞筛选出来，用作后续治疗 [5]。
图片来源：站酷海洛
在这些发现的基础上，Behfar 教授与其同事设计了 CHART-1（Congestive Heart FailureCardiopoietic Regenerative Therapy）研究。这项研究共纳入 315 例受试者，他们经随机分组后，分别接受有促心脏生成作用的自体骨髓间充质干细胞的心肌注射或假操作。
研究表明，干细胞治疗组患者的左室收缩末期容积和左室舒张末期容积的下降程度都显著高于假操作对照组 [6][7]。不过，后续随访发现，一些患者经过干细胞治疗虽然收获了良好的疗效，但这种获益无法长时间持续，经过一段时间后心衰症状又会出现。
进一步研究发现，令患者获益的主要因素可能并不是干细胞移植后，通过分化成为心肌细胞起到修复作用，而是通过分泌抗凋亡、促存活和抗炎因子来改善患者的心脏功能 [8]。
Behfar 教授介绍，干细胞外泌体可能在其中发挥了关键作用。也就是说，干细胞实际上是通过分泌外泌体的方式促成心脏的修复，因此从某种意义上讲，外泌体可以视之为干细胞的「原料药」。他透露，这类外泌体已经可以在 Mayo Clinic 再生医学中心进行大量体外扩增生产，每 72 小时产量达到 3,000 剂，规模进一步扩大的话，成本有望继续降低。而且基于干细胞外泌体的疗法已获 FDA 批准开展临床试验，目前患者招募工作正由 Mayo Clinic 进行当中，希望通过这一探索为心衰患者带来新的药物和疗法，同时也减轻因为心衰而导致的心脏移植的压力。
生物标志物整合诊断 助力优化心衰全程管理
随着疾病诊疗技术的进步，急性心肌梗塞患者的存活率越来越高，对于这部分患者来说，接下来面临的问题便是如何正确处理心衰。
北京大学人民医院心内科主任医师许俊堂教授在其题为「从诊断到风险分层：生物学标志物在心衰患者全程管理中的临床价值」演讲中指出，生物标志物在心衰的诊断、预后评估、指导治疗和危险分层中都具有巨大潜力 [9]。
许俊堂教授 图片来源：现场拍摄
目前，具有较好应用价值的心衰生物标志物主要包括以 BNP 和 NT-proBNP 为代表的血液动力学指标和心肌损伤特异性标志物肌钙蛋白。这两类标志物都获得了指南的高级别推荐 [10]。
随着研究的深入，近年来涌现出了一些新型标志物，如心肌肥厚和纤维化相关指标 sST2 和 Gal-3。这类标志物业已经过初步的临床验证，是检验学界非常关注的对象。除此之外，炎症因子 GDF-15 以及 MicroRNA 也在研究中不同程度地展现出良好的应用前景 [9]。
就生物标志物的临床应用而言，许教授介绍说，在心衰的诊断和治疗过程中，BNP/NT-proBNP 发挥了主要作用。心衰患者的预后如何及其存活时间长短，依据 BNP/NT-proBNP 浓度变化，可以得到具有参考意义的结果。另外，如果在治疗过程中，发现肌钙蛋白消失，这说明患者的预后趋向于好转 [11][12]。
需要注意的是，BNP/NT-proBNP 在体内均由肾脏清除，因此易受到肾功能的影响。尤其是 NT-proBNP，其血液浓度与肾小球滤过率呈相反关系。即使是健康人，随着年龄增加，肾功能也会不断衰退，血中 NT-proBNP 水平也会逐渐升高，故而为了提高 NT-proBNP 诊断的准确性，需根据年龄对各参考值进行校正。在利用生物标志物指导心衰危险分层方面，sST2 是研究的热点，虽然目前的证据级别还不是太高，但已经展露出很好的应用潜力 [13]。
图片来源：站酷海洛
许教授表示，尽管心衰标志物的研究已经取得了很大进展，一些标志物也拥有很强的证据支持，但相较临床需求，仍有一段距离。这一状况有些类似盲人摸象，即通过每个标志物看到的只是心衰全貌的某个局部，因此有必要运用整合诊断的思维，通过多标志物联合检测来对敏感性和特异性加以改善。
意大利学者开展的一项针对慢性心衰患者、为期 1 年的观察性研究发现，血清 NT-proBNP、Gal-3 和 sST2 水平升高与心衰患者的不良预后相关，其中两项或者三项指标同时升高的患者，事件发生的危险性更高 [14]。北京阜外医院进行的研究也表明，Gal-3、NT-proBNP 联合检测可改善慢性心衰的危险分层 [15]。
许教授认为，通过这一系列研究可以看出，生物标志物联合检测可以更全面地反映心衰的病理生理特征，有望成为未来的发展趋势。对于心衰管理的未来，有必要在继续探索危险因素干预和生物标志物联合检测的基础上，借助多组学、大数据+AI 等整合诊断的理念和手段，进一步向精准医学的方向推进。
当下，干细胞治疗心衰的研究方兴未艾，心衰相关生物标志物也取得了重要进展。依托整合诊断理念与经验，融合多平台、多组学及临床大数据，药明奥测研发出心衰精准诊断及预后管理赋能包等一站式诊断决策解决方案。这些努力为心衰治疗的未来描摹出日益光明的前景。在对抗心衰的「大战场」上，胜利的天平必将愈加向人类倾斜，广大心脏终末期疾病患者也将迎来新生的希望。
题图来源：药明奥测
参考文献：
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