原创： 谢坤 李勇 中国医学论坛报今日循环 9 月 1 日
2019 欧洲心脏病年会（ESC）于 2019 年 8 月 31 日发布了心血管领域 5 项最新指南，其中血脂管理指南也在万众瞩目的期待中揭开面纱，这次 2019 版血脂管理指南是在 2016 年血脂管理指南基础上的第一次更新，基于 3 年来大量随机对照研究数据的支持做出了较大的变动，提出了新目标，推荐了新策略，开拓了新领域。
特邀点评专家：复旦大学附属华山医院心脏科 谢坤 李勇
新目标
2019 血脂管理指南最显而易见的变化是降脂目标的全面大幅下移。极高危患者 LDL-C 的目标值从原来的 1.8 mmol/L（70 mg/dL）且降幅 ≥ 50% 直降至 1.4 mmol/L（55 mg/dL）且降幅 ≥ 50%，高危患者和中危患者的 LDL-C 目标值也相应下降至 1.8 mmol/L 和 2.6 mmol/L，低危患者保持 3.0 mmol/L 不变。特别指出 2 年内有再发血管事件的 ASCVD 患者可考虑将 LDL-C 降至 1.0 mmol/L（40 mg/dL）以下（表 1）。该降脂幅度可谓巨大。
表 1. 不同危险分层人群血脂管理的 LDL-C 目标值
FH: 家族性高胆固醇血症
如此巨大的降幅是否会带来不良反应？目前认为心血管的获益归根结底来源于 LDL-C 的降低幅度，2014 年 JACC 发表的一项 meta 分析指出，当 LDL-C 在 75～99 mg/dl 时，主要心血管事件下降 44%，当 LDL-C 在 50～74 mg/dl 时，主要心血管事件下降 49%，当 LDL-C 小于 50 mg/dl 时，主要心血管事件更是能下降达 56%(1)。目前尚未发现 LDL-C 降得「太低」会有什么不良反应，相反在风险模型中当 LDL-C 下降至 30 mg/dl 时，心血管预测风险可以下降至 0。可见 LDL-C 水平越低，临床心血管获益越大。
除了 LDL-C，根据不同危险分层，指南对 Non-HDL-C 和 ApoB 也分别更新或提出了二级目标值，对极高危患者即使 LDL-C 达标后，仍然建议考虑二级目标。Non-HDL-C 的目标值是在 LDL-C 目标值基础上加 0.8 mmol/L（表 2）。
表 2. 不同危险分层人群血脂管理的二级目标值
新策略
2019 血脂管理指南继续稳固了他汀类药物在降低 LDL-C 领域不可动摇的地位，但对于这么大的降幅和这么低的 LDL-C 目标值，我们也需要有新的策略。
依折麦布和 PCSK9 抑制剂在 2019 版指南中的地位较 2016 版明显提升，在他汀的基础上，依折麦布从 IIa 类指征跃为 I 类指征，PCSK9 抑制剂从 IIb 类指征跃为极高危二级预防和家族性高胆固醇血症领域的 I 类指征。
以他汀单药治疗为例，其降低 LDL-C 幅度在 30-50% 左右（表 3），由此可见单药治疗并不能实现完全达标，因此联合治疗将是大势所趋。联合降脂治疗中，高强度他汀+依折麦布能降低 LDL-C 达 65%, 高强度他汀+依折麦布+PCSK9 抑制剂能降低 LDL-C 达 85%，这样的联合降脂治疗为临床上大幅度降低 LDL-C 提供了新策略。
表 3. 不同降脂策略及联合对 LDL-C 预期降低幅度
对于联合降脂治疗的药物选择，指南也给出了推荐。与 2017 年非他汀类药物降低 LDL-C 治疗指南 (2) 相似，2019 年血脂管理指南降低 LDL-C 的策略仍以最大可耐受剂量他汀为第一步基础治疗，第二步加用依折麦布，第三步可加用 PCSK9 抑制剂（表 4）。
表 4. 不同降脂策略及联合的推荐
新领域
2019 血脂管理指南首次指出每个成年人有生之年至少要检测一次 Lp（a），Lp（a）＞180 mg/dL（＞430 mmol/L）预示着其 ASCVD 风险与杂合子型家族性高胆固醇血症患者相当。
既往烟酸及 CETP 的相关研究中曾发现 Lp(a) 的降幅能达到 20-30%，但并未发现 CVD 事件的减少。而在 PCSK9 抑制剂的研究中发现 Lp(a) 降低可能使 CVD 事件减少。目前研究发现针对性降低 Lp（a）的反义寡核苷酸能降低 Lp（a）达 80%，进一步 LP（a）的降低又会带来多大的临床获益，相关的随机对照研究正在进行中，非常值得期待。
2019 年血脂管理指南在 TG 管理领域则有较多更新，虽然指南并没有指出甘油三脂（TG）的目标值，但认为 TG＜1.7 mmol/L 相对应的风险较低。因此，一方面在 TG＞2.3 mmol/L 的患者中，他汀的推荐级别从 IIb 类指征上升为 I 类指征，另一方面大剂量 n-3 多不饱和脂肪酸（Icosapent Ethyl 2 g Bid）也隆重进入人们的视线，获得了 IIa 类的推荐，即对极高危和高危患者，在他汀治疗基础上若 TG 仍然为 1.5-5.6 mmol/L，推荐他汀联合 n-3 多不饱和脂肪酸治疗（IIa）。n-3 多不饱和脂肪酸的临床依据来源于大家所熟悉的 REDUCE-IT 研究 (3)，更多的研究正在进行中，如 PROMINENT 研究和 EVAPORATE 研究，将进一步探索降低 TG、管理心血管残留风险是否能缩小斑块体积，减少心血管终点事件的发生。
根据 2019 血脂管理指南，我们将挥别 1.8 时代，开启 1.4 时代，这也将是一个全新概念的降脂时代，人群基数变大了，目标值变更低了，降脂策略更多了，血脂评估指标也更丰富了，我们离 ASCVD 发病率的拐点也就更近了。
作者简介
李勇教授：
主任医师，博士生导师，复旦大学医学院内科学教授；复旦大学附属华山医院内科学（心血管病学）主任医师；复旦大学附属华山医院心内科副主任。
谢坤：
毕业于复旦大学医学院临床医学七年制，并获复旦大学医学院医学博士学位。就职于复旦大学附属华山医院，任心内科主治医师。2017 年至美国哈佛医学院学习临床研究。2018 年至意大利锡耶纳大学医院进行临床研修。一直致力于心律失常、高脂血症、高血压、心力衰竭及冠心病等心血管慢性疾病的优化管理，擅长心血管疾病的流行病学调查及临床研究。
参考文献：
1. Boekholdt SM, Hovingh GK, Mora S, Arsenault BJ, Amarenco P, Pedersen TR, et al. Very low levels of atherogenic lipoproteins and the risk for cardiovascular events: a meta-analysis of statin trials. J Am Coll Cardiol. 2014;64(5):485-94.
2. Lloyd-Jones DM, Morris PB, Ballantyne CM, Birtcher KK, Daly DD, Jr., DePalma SM, et al. 2017 Focused Update of the 2016 ACC Expert Consensus Decision Pathway on the Role of Non-Statin Therapies for LDL-Cholesterol Lowering in the Management of Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk: A Report of the American College of Cardiology Task Force on Expert Consensus Decision Pathways. J Am Coll Cardiol. 2017;70(14):1785-822.
3. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, Brinton EA, Jacobson TA, Ketchum SB, et al. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2018.
