随着近年来人们生活水平的提高，高脂高蛋白饮食逐渐成为人们日常饮食的习惯。同时，高脂血症的发病呈现逐年上升趋势，它是心血管疾病常见的独立危险因素。
他汀类药物为羟甲基戊二酰辅酶 A 还原酶抑制剂，可有效降低血液中总胆固醇和低密度脂蛋白含量。自问世以来，此药物对原发性高胆固醇血症效果甚佳，可明显降低心脑血管事件的发生。
但随着临床应用的深入，他汀类药物导致的严重不良反应报道也逐渐增多。今天，笔者就将他汀类药物导致的不良反应做一个汇总，以期对各位同道的临床工作起到警示作用。
横纹肌溶解症
案例一
患者，男，90 岁，因胸闷乏力到门诊就诊，拟「非 ST 段抬高性心肌梗死」，为进一步诊疗收住入院。患者入院前一月曾于外院经扩冠降脂等综合处理，症状有改善后出院。
既往有「心肌梗死，高血压病，2 型糖尿病，慢性肾功能不全」病史。
患者自上次入院起一直服用阿托伐他汀 20mg，每晚 1 次；阿卡波糖 50mg，每天 3 次；琥珀酸美托洛尔缓释片 23.75mg，每天 1 次。
本次入院查体：T:36.6，P:70次/分，R:20次/分，Bp:130/70mmHg。神志清，精神软，心肺听诊无特殊，腹平坦，肝脾肋下未及，双下肢无明显水肿，生理反射存在，病理反射未引出。心电图：T 波异常。
初步诊断: 「冠心病，急性非 ST 段抬高性心肌梗死，高血压病，2 型糖尿病」。予氯吡格雷 75mg，每天 1 次；阿卡波糖 50mg，每天 3 次；贝那普利 10mg，每天 1 次；琥珀酸美托洛尔缓释片 23.75mg，每天 1 次；阿托伐他汀 20mg，每晚 1 次；血塞通 10ml + 生理盐水 250ml，静脉滴注，每天 1 次；三磷酸腺苷二钠 40mg+生理盐水 250ml，静脉滴注，每天 1 次。入院 5d 后，患者自觉胸闷不明显，乏力仍存在，有肌痛。
查血：CK:7901UL-1，CK-MB:459UL-1，其他指标无明显改变。患者服用他汀类药物 1 月余，乏力、肌痛，且 CK 显著升高，心电图和临床表现再发心梗依据不足，故高度怀疑服用他汀类药物后引起肌病。
暂停阿托伐他汀，加服辅酶 Q10 10mg，每天 3 次；并做腓肠肌活检。可发现小束肌纤维萎缩并见多核巨细胞，肌核内移，核链紊乱，部分肌纤维变性，横纹不清或消失，核固缩，肌间脂肪浸润。
停药后 5d，患者肌痛明显减轻，停药后 10d，复查血：CK:120UL-1，CK-MB:23UL-1，均降至正常范围。
他汀类药物属于羧甲基戊二酰 COA(HMG-COA) 还原酶抑制剂。横纹肌溶解症是该类药物严重的、罕见的不良反应，临床表现为肌痛、乏力、棕色尿，主要特征是血清 CK 和肌红蛋白显著升高，常常伴有威胁生命的代谢紊乱和急性肾功能衰竭。
诊断依据：临床症状：肌痛、乏力；CK 升高超过正常值上限十倍；肌电图：肌源性损害；肌肉活检：非特异性炎症表现；肌红蛋白。本例患者符合三项，可确诊为横纹肌溶解症。
他汀类药物引发横纹肌溶解的机制
1、乳酸盐与丙酮酸比值的增加，使辅酶 Q10 浓度降低，紊乱线粒体功能，阻碍生成三磷腺苷，使细胞正常呼吸氧化功能受阻，使生膜结构的稳定性、完整性得到破坏；
2、固醇合成的中间代谢产物得到抑制，使某些蛋白质的合成受到抑制；或减少胆固醇的合成，引发细胞膜通透性，因此横纹肌被损伤；
3、 钙在细胞内含量过大，致肌细胞凋亡；
4、 微粒体细胞色素氧化酶（CYP）同工酶系统代谢降解均为大多数他汀类药物，若与该酶抑制药（如大环内酯类抗菌药物等）联合应用，可抑制他汀类药代谢转化，升高血药浓度，最终导致横纹肌溶解。
如何预防？
在使用他汀类药物时，应注意观察肌功能的变化和 CK 的改变，尤其是老年人，随着年龄的增加，生理性改变导致肌力减弱和功能减退，使用他汀类药物发生横纹肌溶解的几率升高。
有文献报道联合应用辅酶 Q10 可逆转他汀类药物引起的不良反应，但长期应用他汀类药物是否应联合使用辅酶 Q10 还需进一步证实。
严重肝功能损害
案例二
患者，女，60 岁，因高血压、血脂偏高服辛伐他汀 20mg，1 次/晚。服药 40d 出现全身无力、食欲不振、恶心、上腹疼痛、皮肤及巩膜黄染。
遂停药并查肝功：总胆红素 76mol/L，直接胆红素 12.6mol/L，间接胆红素 53.4mol/L，丙氨酸转氨酶 450U/L，天冬氨酸转氨酶380U/L，转肽酶780U/L，其余各项指标尚正常。
遂入院给予保肝、降酶、利胆治疗 14d，症状、体征好转后出院，但肝功未能完全恢复正常。
出院后在坚持工作的同时行保肝治疗，病后 3 年虽坚持用药但血间接胆红素、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶一直轻度增高。
他汀类药物导致肝功异常的机制
1、服用剂量：他汀类药物所致肝损害的发生与服用剂量有一定的关系，他汀类药物每天服用的剂量如大于 40mg，则需注意加强对肝功能的监测。
2、服用疗程：为预防心脑血管疾病的发生，往往需长期服用他汀类药物。尽管临床上肝损害与疗程的关系不大，但对于长期服用他汀类药物治疗的患者，尤其是服用超过半年的患者而言，每 3 个月监测肝功能是必要的。
3、联合用药：联合用药是他汀类药物所致肝损害的重要危险因素。临床一些药物如氯吡格雷、阿奇霉素、胺碘酮、罗红霉素、非诺贝特、氟他胺、曲格列酮等与他汀类药物联合应用，可促进他汀类药物所致肝损害。因此，临床如需联合上述药物，则应加强对肝功能的监测。
4、乙肝病毒感染：乙肝病毒感染者在病情恢复（转氨酶、胆红素降至正常）以前不宜服用他汀类药物。对必须服用者应加强肝功能监测，且服用也应该以小剂量为主。
如何预防？
1、严格掌握用药指征
2、严格掌握用药剂量：治疗应从一般剂量开始，在无效或效果不佳且无肝损害的情况下谨慎增加剂量。
3、尽量避免联合用药，尤其要避免与对乙酰氨基酚、四环素类、氯吡格雷、噻氯吡啶、胺碘酮、非诺贝特、曲格列酮、唑类抗真菌药、大环内酯类抗生素等联合使用，用药期间禁酒。
4、服用期间加强肝功能的监测
出血性卒中
2006 年一项卒中二级预防研究发现，使用阿托伐他汀治疗在显著降低了缺血性卒中发生的同时，却增加了出血性卒中的发生风险。
他汀类药物所引起的出血性卒中主要表现为颅内出血，包括脑叶出血和深部出血。其可能的机制为：
1、 胆固醇水平与出血性卒中之间的相关性
2、 微出血与出血性卒中间可能联系
3、 他汀类药物自身除了降 LDL-C 以外的药理作用。 尽管他汀类药物应用中出现出血性卒中的风险并不一定，相关的危险因素也尚未完全弄清，但根据现有的证据，对于既往有出血性卒中病史，特别是脑叶出血的患者，仍应谨慎使用他汀类药物。
对于在使用他汀类药物后出现出血性卒中的患者首先需要停药，然后按出血性卒中的处理原则，降低颅内压，控制血压，对症处理。
需要注意的是，他汀类药物可以预防蛛网膜下腔出血的迟发性血管痉挛，可改善其预后，而停药可能会导致再出血。
