口服他汀类药物的 3 种「死法」

2020-01-02 10:46 来源:微信公众号 - dxy_hematol_today 作者:血液时间公众号
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随着近年来人们生活水平的提高,高脂高蛋白饮食逐渐成为人们日常饮食的习惯。同时,高脂血症的发病呈现逐年上升趋势,它是心血管疾病常见的独立危险因素。
他汀类药物为羟甲基戊二酰辅酶 A 还原酶抑制剂,可有效降低血液中总胆固醇和低密度脂蛋白含量。自问世以来,此药物对原发性高胆固醇血症效果甚佳,可明显降低心脑血管事件的发生。
但随着临床应用的深入,他汀类药物导致的严重不良反应报道也逐渐增多。今天,笔者就将他汀类药物导致的不良反应做一个汇总,以期对各位同道的临床工作起到警示作用。


横纹肌溶解症

案例一

患者,男,90 岁,因胸闷乏力到门诊就诊,拟「非 ST 段抬高性心肌梗死」,为进一步诊疗收住入院。患者入院前一月曾于外院经扩冠降脂等综合处理,症状有改善后出院。

既往有「心肌梗死,高血压病,2 型糖尿病,慢性肾功能不全」病史。

患者自上次入院起一直服用阿托伐他汀 20mg,每晚 1 次;阿卡波糖 50mg,每天 3 次;琥珀酸美托洛尔缓释片 23.75mg,每天 1 次。

本次入院查体:T:36.6,P:70次/分,R:20次/分,Bp:130/70mmHg。神志清,精神软,心肺听诊无特殊,腹平坦,肝脾肋下未及,双下肢无明显水肿,生理反射存在,病理反射未引出。心电图:T 波异常。

初步诊断: 「冠心病,急性非 ST 段抬高性心肌梗死,高血压病,2 型糖尿病」。予氯吡格雷 75mg,每天 1 次;阿卡波糖 50mg,每天 3 次;贝那普利 10mg,每天 1 次;琥珀酸美托洛尔缓释片 23.75mg,每天 1 次;阿托伐他汀 20mg,每晚 1 次;血塞通 10ml + 生理盐水 250ml,静脉滴注,每天 1 次;三磷酸腺苷二钠 40mg+生理盐水 250ml,静脉滴注,每天 1 次。入院 5d 后,患者自觉胸闷不明显,乏力仍存在,有肌痛。

查血:CK:7901UL-1,CK-MB:459UL-1,其他指标无明显改变。患者服用他汀类药物 1 月余,乏力、肌痛,且 CK 显著升高,心电图和临床表现再发心梗依据不足,故高度怀疑服用他汀类药物后引起肌病。

暂停阿托伐他汀,加服辅酶 Q10 10mg,每天 3 次;并做腓肠肌活检。可发现小束肌纤维萎缩并见多核巨细胞,肌核内移,核链紊乱,部分肌纤维变性,横纹不清或消失,核固缩,肌间脂肪浸润。

停药后 5d,患者肌痛明显减轻,停药后 10d,复查血:CK:120UL-1,CK-MB:23UL-1,均降至正常范围。

他汀类药物属于羧甲基戊二酰 COA(HMG-COA) 还原酶抑制剂。横纹肌溶解症是该类药物严重的、罕见的不良反应,临床表现为肌痛、乏力、棕色尿,主要特征是血清 CK 和肌红蛋白显著升高,常常伴有威胁生命的代谢紊乱和急性肾功能衰竭。

诊断依据:临床症状:肌痛、乏力;CK 升高超过正常值上限十倍;肌电图:肌源性损害;肌肉活检:非特异性炎症表现;肌红蛋白。本例患者符合三项,可确诊为横纹肌溶解症。

他汀类药物引发横纹肌溶解的机制

1、乳酸盐与丙酮酸比值的增加,使辅酶 Q10 浓度降低,紊乱线粒体功能,阻碍生成三磷腺苷,使细胞正常呼吸氧化功能受阻,使生膜结构的稳定性、完整性得到破坏;

2、固醇合成的中间代谢产物得到抑制,使某些蛋白质的合成受到抑制;或减少胆固醇的合成,引发细胞膜通透性,因此横纹肌被损伤;

3、 钙在细胞内含量过大,致肌细胞凋亡;

4、 微粒体细胞色素氧化酶(CYP)同工酶系统代谢降解均为大多数他汀类药物,若与该酶抑制药(如大环内酯类抗菌药物等)联合应用,可抑制他汀类药代谢转化,升高血药浓度,最终导致横纹肌溶解。

如何预防?

在使用他汀类药物时,应注意观察肌功能的变化和 CK 的改变,尤其是老年人,随着年龄的增加,生理性改变导致肌力减弱和功能减退,使用他汀类药物发生横纹肌溶解的几率升高。
有文献报道联合应用辅酶 Q10 可逆转他汀类药物引起的不良反应,但长期应用他汀类药物是否应联合使用辅酶 Q10 还需进一步证实。


严重肝功能损害

案例二

患者,女,60 岁,因高血压、血脂偏高服辛伐他汀 20mg,1 次/晚。服药 40d 出现全身无力、食欲不振、恶心、上腹疼痛、皮肤及巩膜黄染。

遂停药并查肝功:总胆红素 76mol/L,直接胆红素 12.6mol/L,间接胆红素 53.4mol/L,丙氨酸转氨酶 450U/L,天冬氨酸转氨酶380U/L,转肽酶780U/L,其余各项指标尚正常。

遂入院给予保肝、降酶、利胆治疗 14d,症状、体征好转后出院,但肝功未能完全恢复正常。

出院后在坚持工作的同时行保肝治疗,病后 3 年虽坚持用药但血间接胆红素、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶一直轻度增高。

他汀类药物导致肝功异常的机制

1、服用剂量:他汀类药物所致肝损害的发生与服用剂量有一定的关系,他汀类药物每天服用的剂量如大于 40mg,则需注意加强对肝功能的监测。

2、服用疗程:为预防心脑血管疾病的发生,往往需长期服用他汀类药物。尽管临床上肝损害与疗程的关系不大,但对于长期服用他汀类药物治疗的患者,尤其是服用超过半年的患者而言,每 3 个月监测肝功能是必要的。

3、联合用药:联合用药是他汀类药物所致肝损害的重要危险因素。临床一些药物如氯吡格雷、阿奇霉素、胺碘酮、罗红霉素、非诺贝特、氟他胺、曲格列酮等与他汀类药物联合应用,可促进他汀类药物所致肝损害。因此,临床如需联合上述药物,则应加强对肝功能的监测。

4、乙肝病毒感染:乙肝病毒感染者在病情恢复(转氨酶、胆红素降至正常)以前不宜服用他汀类药物。对必须服用者应加强肝功能监测,且服用也应该以小剂量为主。

如何预防?

1、严格掌握用药指征

2、严格掌握用药剂量:治疗应从一般剂量开始,在无效或效果不佳且无肝损害的情况下谨慎增加剂量。

3、尽量避免联合用药,尤其要避免与对乙酰氨基酚、四环素类、氯吡格雷、噻氯吡啶、胺碘酮、非诺贝特、曲格列酮、唑类抗真菌药、大环内酯类抗生素等联合使用,用药期间禁酒。

4、服用期间加强肝功能的监测


出血性卒中

2006 年一项卒中二级预防研究发现,使用阿托伐他汀治疗在显著降低了缺血性卒中发生的同时,却增加了出血性卒中的发生风险。
他汀类药物所引起的出血性卒中主要表现为颅内出血,包括脑叶出血和深部出血。其可能的机制为:
1、  胆固醇水平与出血性卒中之间的相关性

2、  微出血与出血性卒中间可能联系

3、  他汀类药物自身除了降 LDL-C 以外的药理作用。 尽管他汀类药物应用中出现出血性卒中的风险并不一定,相关的危险因素也尚未完全弄清,但根据现有的证据,对于既往有出血性卒中病史,特别是脑叶出血的患者,仍应谨慎使用他汀类药物。
对于在使用他汀类药物后出现出血性卒中的患者首先需要停药,然后按出血性卒中的处理原则,降低颅内压,控制血压,对症处理。
需要注意的是,他汀类药物可以预防蛛网膜下腔出血的迟发性血管痉挛,可改善其预后,而停药可能会导致再出血。

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编辑: 黄建琴

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