阿奇霉素用药,需了解这 5 个生死攸关的问题!

2020-01-16 10:05 来源:微信公众号 - dxyguancha 作者:临床用药公众号
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阿奇霉素是一种临床应用比较广泛的广谱抗菌药物。其对厌氧菌、革兰阳性菌、革兰阴性菌、衣原体、支原体等都具有较强的杀菌效果,具有肠胃道刺激小、口服吸收快、半衰期长、在体内分布广泛、一日仅需一次给药的优点。近年来已成为呼吸科与儿科的常用药物,说它是明星药也不为过。

但是,即使这样靠谱的药,在服用中也有很多有很多注意事项和应用禁忌,不规范的混搭用药可能引发严重的后果,甚至会导致死亡!本文就阿奇霉素临床应用中的相关热点问题进行整理。


肾功能不全患者如何调整剂量?

案例分析

患者,男性,82 岁,身高 172 cm,体重 66 kg,血肌酐 147 μmol/L(正常值 59~104 μmol/L),临床医师给予阿奇霉素 0.5 g,静脉滴注,1 日 1 次,询问临床药师是否合适?

临床药师计算该患者的肌酐清除率为 33 mL/min。国内外参考资料对肾功能不全情况下阿奇霉素剂量的调整存在差异,考虑到阿奇霉素药动学的「特洛伊木马现象」及患者的病情和肾功能情况,故建议按医嘱用药。

据文献报道,大环内酯类抗菌药物均主要经胆汁随粪便排泄,肾功能减退患者应用此类药物一般无需减量,严重肾损害者可适当减量应用。我国相关指南规定,轻度肾功能不全者(肌酐清除率>40 mL/min)无需调整剂量;国外相关指南规定,肾功能不全者无需调整剂量。

据说明书记载,目前尚无肾功能损害患者应用阿奇霉素的资料,这类患者也应慎用阿奇霉素。


何谓「特洛伊木马现象」?

抗菌药后促白细胞效应(PALE)是抗菌药产生 PAE 效应公认的学说之一。PALE 指细菌与高浓度抗菌药接触后,菌体发生变形,更容易被吞噬细胞识别与杀伤。

吞噬细胞能摄取高浓度阿奇霉素,并转运至感染部位,在感染靶组织释放药物,从而产生了抗菌药与吞噬细胞的协同杀菌作用,并极大提高了感染部位的药物浓度。该效应也称「特洛伊木马现象」。

随着 PAE 效应的深入研究,人们逐渐认识到,阿奇霉素等抗菌药的抗菌活性呈现明显的 PAE,当血药浓度低于最低杀菌浓度(MBC)或 MIC 时,由于高浓度所产生 PAE 效应使细菌生长仍受持续抑制,并易被吞噬细胞识别、吞噬,产生与白细胞吞噬作用相协同的杀菌作用(发挥类溶酶体作用)。

高组织浓度以及吞噬细胞在感染组织持续释放药物等特性,使得阿奇霉素在药代动力学上有别于其他传统抗菌药,从而在有效保证抗菌疗效的同时,缩短抗菌药暴露时间。


口服静滴:给药方式有讲究

1. 口服给药:口服制剂应在餐前 1 小时或餐后 2 小时服用。

阿奇霉素具有独特的药动学特征,全身分布广泛,组织中的药物浓度约为同一时间血浆浓度的 50 倍,半衰期长达 1.5~2 天。对于消除较快的患者,停药 4 天后,阿奇霉素体内残留量约为 12.5% ;对消除较慢的患者,停药 4 天后,体内残留量可达 25% 。

对于感染,阿奇霉素的用药疗程一般是 3 天,停药之后,血液内的药物浓度还可以继续维持 4 天。

2. 静脉滴注:应按说明书溶解和稀释。先用注射用水充分溶解,配制成 100 mg/mL 溶液,再加入 0.9% 氯化钠注射液或 5% 葡萄糖注射液中,最终配制成 1~2 mg/mL 的静脉滴注液。

滴注液浓度不得高于 2 mg/mL;静脉滴注的时间不能少于 60 min;本药注射剂不宜静脉推注或肌内注射给药。


相互作用:两类药物合用需注意

1. 茶碱类:阿奇霉素与茶碱类药物联用后会抑制茶碱类药物的代谢,促使茶碱类药物血药浓度升高,增强疗效。两类药物合用时,应注意适量减少茶碱药物的用量,监测茶碱血浆浓度。

2. 辛伐他汀: 辛伐他汀、阿托伐他汀由肝药酶 CYP3A4 代谢,是 CYP3A4 酶底物,而阿奇霉素等大环内酯类为 CYP3A4 抑制剂,两者合用发生相互作用,使他汀类药物血浆浓度上升,可引起急性肝坏死。

3. 华法林:口服阿奇霉素后对华法林单剂给药后所致的凝血酶原时间变化无影响。临床上阿奇霉素与华法林合用可增强后者的抗凝作用,须注意监测凝血酶原时间。

4. 匹莫齐特:匹莫齐特与阿奇霉素合用可增加发生心脏毒性的几率,出现 QT 延长、扭转峰值、心脏停搏等风险,因此禁止阿奇霉素与匹莫齐特联用。

5. 多潘立酮:多潘立酮主要经 CYP3A4 酶代谢,而阿奇霉素可显著抑制 CYP3A4 酶,因此多潘立酮与阿奇霉素联用后会导致多潘立酮的血药浓度升高以及 QT 间期轻度延长,故两药物不宜联用。


临床须知:三类患者需慎用

1. 心脏病患者,谨慎用药

病例回顾

患者,李某,男,64 岁,因发热、咳嗽、咳痰 4 天入院,入院症见:发热,约 38℃,咳嗽、咳痰,痰色黄难以咳出,咽部红肿疼痛,扁桃体 Ⅱ 度肿大,伴心慌、胸闷,持续约 10 min,全身酸痛,腹泻,每天约 2 次,无胸痛,无头晕、头痛。听诊双肺呼吸音粗,肺底可闻及少量的湿啰音,心界不大,心率 60-70 次 /min,心律不齐。既往有高血压病病史 15 年,血压最高可达 170 mmHg/ 95 mmHg,服用硝苯地平缓释片 10 mg,每天 2 次,血压控制可。心电图示:室性早搏。

诊断为上呼吸道感染,室性早搏,高血压病(2 级,高危)。

入院后完善相关的辅助检查,血常规:白细胞 9.9×10^9 /L,中性粒细胞 78%,血小板计数 44×10^9 /L,血红蛋白 95 g/L。
住院生化:ALT 14 U/L,AST 10 U/L,白蛋白 34 g/L,血钾 3.4 mmol/L,血钠 138 mmol/L 。BNP 95 ng/L。心脏彩超示:无室壁运动不良表现,左室射血分数 61%。

予抗感染,止咳化痰,控制血压治疗。给予阿奇霉素 0.5 g,每天 1 次;复方甘草片 2 片,每天 3 次;硝苯地平缓释片 10 mg,每天 2 次。

治疗 3d 后患者突发恶性心律失常死亡。
美国 FDA 发布警示:阿奇霉素可能引起心电活动异常改变,导致潜在的致命性心律失常。先天或已确诊有 QT 间期延长的患者、尖端扭转型室速病史、低血钾或低血镁未纠正患者、心率较慢者、心律失常者或正在使用延长 QT 间期药物的患者,如 ⅠA 型(丙吡胺、奎尼丁、双氢奎尼丁)和 Ⅲ 型(胺碘酮、多非利特、伊布利特、索他洛尔)抗心律失常药物,不能使用阿奇霉素。

案例中病人服用的复方甘草片的主要成分甘草甜素在体内水解成甘草次酸,具有盐皮质激素样作用,作用于肾远曲小管引起钾的流失,从而导致低血钾,进一步诱发阿奇霉素对心电活动的异常改变。

对于存在上述情况的患者,应更换其他抗生素治疗,在选择替代药物时应考虑,喹诺酮类药物与其它大环内酯类药物同样存在 QT 间期延长的副作用。

2. 哺乳期妇女:10 天内暂停哺乳

药品说明书提示:哺乳期妇女用药期间应暂停哺乳。

虽然尚无阿奇霉素在母乳中分泌的资料,但临床研究表明:在母乳喂养期间使用大环内酯类药物(阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、罗红霉素或螺旋霉素)会增加婴儿肥厚性幽门狭窄的风险。大环内酯类药物呈弱碱性,不仅可以通过胎盘屏障,而且易于分泌至乳汁中。用药期间(一般感染用药时间为 3 天)及停药后 7 天内暂停哺乳。

3. 重症无力者:尽量避免使用

大环内酯类抗生素(阿奇霉素、克拉霉素、红霉素)、氨基糖甙类(庆大霉素、阿米卡星)、喹诺酮类(莫西沙星、氧氟沙星)及林可酰胺类(林可霉素、克林霉素),均可以导致肌无力症状的加剧,以至诱发危象,重症肌无力患者应慎用或禁用。


参考文献

1. 许 敏,吴巧稚. 肾功能不全患者应用抗菌药物的剂量调整. 中国医院用药评价与分析,2017,17(2):257-262.

2. 阿奇霉素:三种情况要慎用!药品之声.

3. 注射用阿奇霉素说明书. 用药助手.

4. 陈新谦等主编. 新编药物学.   

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编辑: 黄建琴

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