在刚刚结束的中华医学会第二十一次全国心血管年会（CSC2019）上，中国医学科学院阜外医院李崇剑教授带来了有关血脂管理前沿视角：如何改善急性冠状动脉综合征（ACS）合并糖尿病患者预后的精彩主题演讲。
随着医学研究的进步，指南、治疗理念更新与技术进步、药物研发实际上是齐头并进的。在即将过去的一年里，国内外关于血脂异常管理治疗指南已经推陈出新，对于极高危动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）患者建议进一步将血脂控制到极低水平，依洛尤单抗等 PCSK9 抑制剂（PCSK9i）具有强大的降低 LDL-C 能力，能将 LDL-C 控制到极低的水平，且安全性良好，为高危/极高危 ASCVD 患者的降脂治疗提供了新的选择。
胆固醇与动脉粥样硬化的关系，是一个历经百年的经典话题。没有胆固醇就没有动脉粥样硬化，胆固醇升高可致严重的冠心病，降胆固醇治疗是永恒的、经典的话题。他汀类药物仍然是降胆固醇治疗的绝对主力军，是惟一的一线调脂药物。但是，临床上不同风险的 ASCVD 患者，血脂达标率差次不齐，其预后也显著不同，尚需要更强的降脂药物来进行血脂异常的管理，「后他汀时代」已经到来。ASCVD 通常是由大量危险因素所致，因此应根据个体的总体心血管风险进行风险评估，风险越高，治疗措施的力度也应越强。所以，权威指南一致坚持进行总体心血管风险评估。欧美国家和中国等国内外指南和共识一致将 LDL-C 作为 ASCVD 的关键治疗靶标，共同强调降低 LDL-C，从而降低 ASCVD 风险。ASCVD 实际上是一个疾病谱，包括很宽广的一个范围。确诊 ASCVD 包括 ACS（心肌梗死或不稳定性心绞痛）、稳定性心绞痛、冠脉血运重建（PCI、CABG 和其他动脉血运重建术）、卒中或短暂性脑缺血发作以及外周动脉疾病。影像学明确证实的 ASCVD 包括已知可预测临床事件的结果，如冠脉造影或 CT 扫描（多支冠脉病变伴两支主要心外膜动脉有＞50% 狭窄）或颈动脉超声显示明显斑块。其中，ACS 患者是发生心血管事件的极高危人群，其住院期间死亡风险仍超过 5%。根据 2018 年美国心脏协会统计报告发现，ACS 患者中的心肌梗死发病 5 年内的死亡率高达 36%-47%，在发病后的第一年死亡风险最高，约占 5 年总死亡的 50%。而且发病 5 年内死亡率也是女性高于男性。目前国内外的权威指南、共识都一致认为 ACS 患者无需进行风险评估，可以直接列为极高危人群。那么，当前我国 ACS 合并糖尿病的比例高吗？根据美国心脏协会和中国心脏病学会合作进行的全国注册项目 CCC-ACS 显示，我国 150 家医院的 63,450 例 ACS 住院患者中，37.6% 的 ACS 患者合并糖尿病，女性患病比例高于男性，分别为 45.0% 和 35.2%。我们可以看出 ACS 合并糖尿病患者的比例很高，我们要密切关注 ACS 合并糖尿病患者这类人群。根据提出「糖尿病是冠心病等危症」的研究结果，随访患者 7 年心肌梗死的风险以糖尿病合并心梗的患者为最高，其次是心梗无糖尿病患者与糖尿病无心梗患者相当，而无心梗、无糖尿病的患者为最低。最近，另一项大型研究 FOURIER 研究亚组分析，纳入的 27,564 例 ASCVD 患者随机接受依洛尤单抗或安慰剂治疗，其中 11,031 例患有糖尿病，16,533 例无糖尿病，平均随访 2.2 年。调整基线差异后合并糖尿病患者的主要终点事件（HR 1.26，P＜0.0001）和关键次要终点事件（HR 1.40，P＜0.0001）风险仍高于无糖尿病者。ASCVD 患者合并糖尿病后，心血管事件显著增加。因此，2017 AACE/ACE 胆固醇管理指南、2018 AHA/ACC 胆固醇管理指南均定义了「极高风险 ASCVD」，并提出了更低的 LDL-C 目标水平。2017 AACE/ACE 胆固醇管理指南定义极高风险 ASCVD：存在特定风险因素，增加不良 ASCVD 预后风险的患者。进展性 ASCVD，包括 LDL-C 降至<70 mg/dl 后持续存在不稳定心绞痛；心血管疾病合并糖尿病；3 期或 4 期慢性肾病；家族性高胆固醇血症患者；早发 ASCVD 家族史（男性<55 岁，女性<65 岁）。2018 AHA/ACC 胆固醇管理指南定义极高风险 ASCVD，包括多个严重 ASCVD 事件病史或 1 次严重 ASCVD 事件史合并多个危险因素的患者。基于现有循证医学证据基础上，相对于 2016 年指南，2019 年新指南对各心血管危险分层均给予了更为强化的 LDL-C 降低目标值推荐，其中对极高危患者的推荐如下：对极高危患者二级预防，推荐 LDL-C 相对基线降低 ≥ 50% 且 LDL-C 目标值＜1.4 mmol/L（＜55 mg/dL）；在一级预防中，对无家族性高胆固醇血症的极高危个体，推荐 LDL-C 相对基线降低 ≥ 50% 且 LDL-C 目标值＜1.4 mmol/L；对极高危家族性高胆固醇血症个体一级预防，应考虑相同的 LDL-C 降低目标；对 2 年内罹患第 2 次血管事件（不需要与第 1 次事件同一类型）的 ASCVD 患者，在采用基于最大耐受剂量他汀治疗时，可以考虑 LDL-C 目标＜1.0 mmol/L（＜40 mg/dL）。根据基线 ASCVD 风险和治疗前 LDL-C 水平，估算 LDL-C 降低 50% 后的预期绝对风险降低（治疗 5 年），根据研究显示，ASCVD 风险越高，LDL-C 降低越多，降 LDL-C 治疗带来的心血管绝对获益越多。所以，ACS 合并糖尿病患者需要更严格的降脂目标值。在以往极高危人群强化降脂治疗中，高强度他汀治疗扮演着重要角色。然而，他汀药物剂量增加 1 倍，LDL-C 的降幅仅增加 6%。从 10 mg 剂量他汀治疗到 8 倍剂量的他汀治疗，LDL-C 仅降低了 18%，这是他汀「6% 效应」治疗极高危人群的「瓶颈」。即使是大剂量强化他汀联合胆固醇吸收抑制剂治疗仍有 50% 左右的 ASCVD 患者 LDL-C 不达标，且因受肌痛等不良反应、基因突变、基因多态性性遗传背景以及不耐受等各种不良因素的影响，患者可能中断他汀治疗，以至于可能产生不良结局。而且因为中国患者他汀不良反应发生率高，更需注意强化他汀的安全性，多项指南均不推荐中国患者选择高强度他汀治疗。21 世纪问世的 PCSK9i，给大幅度降脂治疗、ASCVD 防控带来全新解决方案，翻开血脂管理的全新篇章。依洛尤单抗是全球、也是我国首个上市的 PCSK9i。PCSK9i 通过阻止 LDL-C 受体降解，促进 LDL-C 清除，从而降低血中 LDL-C 水平。FOURIER 研究是一项有 49 个国家（包括中国）参加的Ⅲ期、随机双盲、安慰剂平行对照试验。入选 27,564 例患者，纳入标准为：年龄 40–85 岁；心梗、卒中或 PAD；其他危险因素（1 个主要或 2 个次要）；最优背景降脂治疗（包括有效剂量的他汀±依折麦布）；LDL-C ≥ 70 mg/dl 或非 HDL-C ≥ 100 mg/dl。将患者随机分组，一组接受依洛尤单抗皮下注射，每两周 140 mg 或每月 420 mg 注射一次；另一组接受安慰剂皮下注射，每两周或每月注射一次。研究持续到至少 1630 例患者发生主要二级终点心血管事件（心血管死亡、心肌梗死或卒中）。研究的主要终点事件包括：心血管死亡、心梗、卒中、因不稳定型心绞痛住院、冠脉血运重建。关键次要终点事件包括：心血管死亡、心梗、卒中。结果表明，与安慰剂相比，依洛尤单抗组的 LDL-C 降幅达到 59%，LDL-C 水平从 92 mg/dL 降至 30 mg/dL，平均降幅 56 mg/dL，依洛尤单抗能显著降低极高危人群 LDL-C。研究发现患者注射依洛尤单抗（140 mg 每隔一周或 420 mg 每月一次）后 22 个月时复合终点事件（心梗、卒中、心血管死亡、冠脉血运重建及因不稳定心绞痛住院）风险降低 15%，而治疗组的关键次要终点（心梗、卒中或心血管死亡）风险降低 20%。研究者将主要终点复合事件细化到具体事件时，治疗组患者的心梗（P<0.001）、卒中（P = 0.01）和冠脉血运重建（P<0.001）风险明显降低，FOURIER 研究证明了进一步的 LDL-C 降低能够带来额外的 CV 风险获益。在 FOURIER 亚组分析中，纳入 27,564 例 ASCVD 患者随机接受依洛尤单抗或安慰剂治疗，患者中 11,031 例患有糖尿病，16,533 例无糖尿病（其中 10,344 为糖尿病前期，6,189 例血糖正常），平均随访 2.2 年，研究结果显示，在合并糖尿病患者中，依洛尤单抗治疗可使主要终点事件相对风险降低 17%，绝对风险降低 2.7%；在未合并糖尿病患者中，依洛尤单抗治疗可使主要终点相对风险降低 13%，绝对风险降低 1.6%。可以看出基线风险越高，依洛尤单抗治疗的获益越多。依洛尤单抗对中国 2 型糖尿病合并高脂血症患者的疗效如何？BERSON 研究是第一个纳入中国人群、专门针对 2 型糖尿病合并高脂血症患者使用 PCSK9i 治疗的研究。评估了依洛尤单抗在接受他汀治疗的糖尿病合并高脂血症患者中降低 LDL-C 和改善其他血脂水平的有效性和安全性。证实了他汀加依洛尤单抗治疗使超过 95% 的中国 ASCVD 极高危人群实现 LDL-C＜70 mg/dl，而且安全性良好。EVOPACS 研究是首个 PCSK9i 用于 ACS 患者急性期（1-3 天）的研究，结果表明，ACS 患者急性期应用依洛尤单抗显著提高 LDL-C 达标率，安全有效。总之，LDL-C 作为 ASCVD 的关键治疗靶标，ASCVD 风险越高，LDL-C 降低越多，降 LDL-C 治疗带来的心血管绝对获益越多，对于 ACS 合并糖尿病这类极度危险人群，早期死亡风险和不良心脑血管风险更高，需要强化降脂治疗。多项研究证实 PCSK9i 可以显著降低 ACS 合并糖尿病患者心血管事件风险，绝大部分患者（超 90%）LDL-C 达到目标值<1.8 mmol/L，且安全性良好。PCSK9i 作为继他汀之后降低 LDL-C 最有效的药物之一正焕发着巨大潜力，为 ASCVD 患者降脂治疗提供了新选择。随着其针对中国人群，不同疾病患者群的临床研究和治疗应用的开展，依洛尤单抗的疗效势必将得到进一步夯实。
专家简介
李崇剑
副教授，医学博士，副主任医师
中国医学科学院阜外医院
临床医学博士，中国医学科学院阜外医院冠心病诊治中心副主任医师、副教授。中国医师协会心血管内科医师分会专科会员，中国经导管瓣膜病介入治疗联盟成员；中华预防医学杂志审稿专家；全国千县万医工程（GAP-CCBC）指导教师；中国急性心肌梗死注册研究大数据协作科研管理与质量提升平台项目指导专家；阜外医院冠心病介入诊疗培训基地指导导师；主要从事冠心病临床、科研与介入诊疗工作，以及干细胞移植、肥厚型心肌病、血脂异常的临床研究。发表各类文章 40 余篇。
