导语：半世纪来，有赖于各种新治疗手段的涌现，ACS 院内死亡率从 30% 降到 3%-8%，1 年死亡率从 22% 降至 11%。从最初的「期待疗法」进化到目前的指南推荐，经历了哪些艰辛探索？
图 1 瑞典国家注册处 STEMI 患者 1 年期预后数据
图 2 瑞典国家注册处 NSTEMI 患者 1 年期预后数据
出现 CCU
20 世纪 60 年代，急性心肌梗死最主要的治疗是延长卧床休息与减少体力运动。发病 10 天时患者允许自己淋浴，通常 4-6 周时才可以出院，前提是患者还活着。除此外，治疗手段局限于吗啡、氧疗、洋地黄与利尿剂。由于没有心肌缺血坏死的有效治疗，致命心律失常很常见。
60 年代早期出现了最早的 CCU（coronary care unit），主要用于心梗患者的持续心电监护，以便及时处理致命心律失常。通过及时电除颤，院内死亡率从 30% 迅速降至 15%。不过由于缺乏血运重建，这一时期患者的远期预后仍较差，首先心脏破裂、心包炎、心源性休克、晚期心律失常等增加了远期死亡率，其次患者也常因为心衰、心绞痛丧失劳动能力。有学者通过长期使用抗心律失常药物治疗频发室早，却可能进一步增加死亡风险。
引入β受体阻滞剂
70 年代，心梗治疗聚焦于如何避免低血压与心动过缓/过速，因此β受体阻滞剂、硝酸甘油等减慢心率或降低血压的药物在心梗时尽量避免使用，即使院前使用也会停用。1981 年首次研究证实急性心梗患者中β受体阻滞是保护因素，但需要除外心衰、低血压与慢心率。又过了 20 年，人们才意识到合理使用β受体阻滞可以改善心衰患者的预后。目前认为尽早使用β受体阻滞剂可以缩小梗死面积、减少心衰、预防心律失常。
发现冠脉血栓并区分心梗类型
冠脉血栓是心梗的原因还是结果曾在 60、70 年代存在争议。直到冠脉造影下看到冠脉血栓形成与溶栓的过程，冠脉血栓才开始受到重视。同一时期，数位病理学家发现心梗患者大多存在斑块破裂或糜烂导致的血栓形成。
70 年代末根据心电图变化，心梗被分为 2 类：存在 ST 段抬高的心肌梗死，称为 STEMI；ST 段无抬高的心肌梗死，称为 NSTEMI。在区分 2 种心梗类型后，STEMI 与 NSTEMI 的最佳治疗策略分别开始进行研究。
STEMI 的溶栓治疗
70 年代末，STEMI 患者冠脉内链激酶溶栓尝试成功。大约同一时期，第一项静脉链激酶溶栓研究获得阳性结果，链激酶组 6 个月死亡率相比安慰剂减半，从 30.6% 降至 15.6%（p = 0.01）。第一项对比静脉链激酶与安慰剂的大型研究 GISSI 发表于 1986 年，共纳入 11712 名 STEMI 患者，21 天死亡率从 13.0% 降至 10.7%（HR = 0.81, p<0.0002），对于发病 6 小时内的患者尤其有效。
1988 年，ISIS-2 研究证实在链激酶的基础上使用阿司匹林可以进一步降低死亡风险。17187 名发病<24 h 的 STEMI 患者按照 2×2 分组，发现单纯每日加用阿司匹林 160 mg 可以将 5 周死亡率从 11.8% 降至 9.4%，单纯使用链激酶可以将死亡率从 12.0% 降至 9.2%，而链激酶+阿司匹林可以将死亡率从 13.2% 降至 8.0%。两者合用也可以降低卒中与再梗死风险，尽管颅内出血风险轻度增加。ISIS-2 研究同时证实越早开始治疗，生还可能性越高。
链激酶之外，逐渐有更多的溶栓药物加入。GUSTO 研究纳入了 41021 名起病<6 h 的 STEMI 患者，显示阿替普酶（tPA）相比链激酶 30 天死亡率明显降低（6.3%vs. 7.2%, p<0.001），但出血性卒中的风险轻度升高（0.72% vs. 0.49%,p = 0.003）。90 min 时梗死相关动脉通畅率在 tPA 组明显高于链激酶组，不过长期通畅率与晚期再阻塞率在两种药物间相似。
目前主要有四种可用的溶栓药物，链激酶、tPA、替奈普酶与瑞替普酶。替奈普酶静脉使用方法简单，非颅内出血、输血风险低，在 2017 年 ESC 的 STEMI 指南中地位最高。
STEMI 的初始 PCI
1977 年，在稳定型心绞痛患者上进行了世界第一例冠脉球囊成型术。然而在 PCI 早期进行的几项小型研究并未发现介入相比溶栓存在优势。直到 1993 年，PAMI 研究证实介入相比 tPA 溶栓大大降低院内再发心梗/死亡率（5.1% vs. 12.0%, p = 0.02），优势一直延续到 6 个月（8.5% vs. 16.8%, p = 0.02），同时患者颅内出血风险明显减少（0 vs. 2.0%, p = 0.05）。
单纯球囊扩张随后被置入裸金属支架取代。1988 年，纳入 227 名 STEMI 患者的 Zwolle 支架研究证实在 6 个月时支架组心脏事件明显少于单纯球囊组（5% vs. 20%, p = 0.012），主要归功于心梗与靶血管血运重建的减少。2003 年的 DANAMI-2 研究显示初始 PCI 相比 tPA 溶栓更好。2006 年瑞典国家 CCU 注册研究显示相比院前溶栓，初始 PCI 明显降低死亡率。基于这些证据，初始 PCI 是 STEMI 患者能在 120 min 内到达 PCI 中心时的最佳治疗。
NSTE-ACS 的阿司匹林
70 年代，一些研究发现阿司匹林可以减少先前存在心血管疾病史患者的缺血事件。80 年代早期发现阿司匹林抗栓的作用原理，同时证实小剂量与大剂量的抗栓效果类似。1983 年一项纳入 1266 名不稳定型心绞痛男性的研究发现，每日 350 mg 阿司匹林相比安慰剂可以降低一半的 3 月内心梗/死亡风险。80 年代中期一项加拿大研究证实超大剂量阿司匹林（每日 1400 mg）的有效性，但有效性与安全性的平衡存疑。最终，数年后的 RISC 研究将 796 名 NSTEMI 患者随机分至每日 75 mg 阿司匹林组与安慰剂组，证实小剂量阿司匹林的有效性与大剂量相似，同时安全性更好。80 年代末的荟萃分析显示无论何种剂量阿司匹林，均能降低既往血管病患者血管性死亡风险 15% 与心梗/卒中风险 30%。此后，小剂量阿司匹林成为 ACS 的标准二级预防。
NSTE-ACS 尽早血运重建
不稳定型心绞痛或 NSTEMI 患者存在潜在血栓或严重狭窄，未来进展为心梗甚至死亡的风险高。尽管 90 年代尚缺乏证据，很多 NSTE-ACS 患者仍因为存在缺血尝试了血运重建，直到 1999 年 FRISC-II 研究证实了这种做法的有效性。FRISC-II 研究纳入 2457 名 NSTE-ACS 患者，发现早期侵入相比保守策略可以明显减少 6 个月的心梗/死亡风险（9.4% vs.12.1%, p = 0.031），优势保持到 12 个月（10.4% vs. 14.1%, p = 0.005）。在该研究不懈随访 15 年后，尽管从药物治疗组跨组至侵入治疗组的患者越来越多，但早期侵入组的新发心梗仍延后了 18 个月，再住院时间延后了 37 个月。此后 TACTICS–TIMI-18 研究与 RITA-3 研究中，NSTEMI 早期侵入性策略的获益再次被证实。进入 21 世纪后，中高危 NSTE-ACS 患者开始推荐常规早期侵入策略。
双联抗血小板
第 1 代 P2Y12 抑制剂噻氯匹定可以长效、非可逆地结合 P2Y12 受体，但出现骨髓抑制的风险很高。
第 2 代 P2Y12 抑制剂氯吡格雷摆脱了骨髓抑制的阴影，并在 2001 年的 CURE 研究中成功证实了有效性。这项研究在阿司匹林的基础上将 12562 名 NSTE-ACS 患者随机分至氯吡格雷或安慰剂组，发现心血管死亡/心梗/卒中风险在氯吡格雷组明显下降（9.3% vs. 11.4%, p<0.001），但大出血风险升高（3.7% vs.2.7%, p = 0.001）。2005 年，CLARITY–TIMI-28 研究在阿司匹林的基础上将 3491 名 STEMI 溶栓患者分至氯吡格雷或安慰剂组，发现 30 天的心血管死亡/心梗/缺血复发率在氯吡格雷组明显降低。同在 2005 年的 COMMIT 研究纳入 45852 名 STEMI 患者（54% 接受溶栓治疗），同样证实氯吡格雷使用 15 天可以降低死亡/再发心梗/卒中风险（9.2% vs. 10.1%, p = 0.002）。
第 3 代 P2Y12 抑制剂替格瑞洛与普拉格雷可以提供更迅速、强力、稳定的抑制效果。2007 年，TRITON–TIMI-38 研究在 13608 名 STEMI 或 NSTE-ACS 准备行 PCI 的患者中比较了普拉格雷与氯吡格雷，发现普拉格雷降低了心血管死亡/心梗/卒中风险（9.9% vs. 12.1%, p<0.001），代价是大出血风险增加（2.4% vs. 1.8%, p = 0.03）。不过由于需等待冠脉造影结果以决定是否 PCI，并且在>75 岁、既往卒中史或体重轻的患者中增加颅内出血风险，普拉格雷应用受限。
与氯吡格雷和普拉格雷不同，替格瑞洛抑制 P2Y12 受体作用可逆，起效快失效也快。2009 年的 PLATO 研究纳入 18624 名 STEMI 或 NSTE-ACS 患者，药物或介入治疗均可，在中位随访 9 个月后替格瑞洛相比氯吡格雷明显减少了血管性死亡/心梗/卒中风险（9.8% vs. 11.7%, p<0.001），总死亡风险同时显著降低（4.5% vs. 5.9%, p<0.001），但非 CABG 大出血风险增加（4.5% vs. 3.8%, p = 0.03）。后来的 PEGASUS 研究证明更长时间使用替格瑞洛可以进一步降低缺血风险，但仍然存在出血风险升高的问题。
与替格瑞洛几乎同时期，静脉 P2Y12 抑制剂——坎格瑞洛也诞生了。坎格瑞洛在数项研究中进行了测试，2013 年的一项荟萃分析显示坎格瑞洛相比氯吡格雷可以减少 48 h 以及 30 天的缺血事件，但增加了 48 h 轻微出血事件。不过由于新型口服 P2Y12 抑制剂同样起效迅速，坎格瑞洛主要用于无法口服药物的患者。
GP IIb/IIIa 抑制剂
GP IIb/IIIa 抑制剂目前有三种：阿昔单抗（单克隆抗体）、依替巴肽（环状七肽）与替罗非班（非肽类）。
ACS 中使用 GP IIb/IIIa 抑制剂的结果并不一致。90 年代中期的 EPIC 研究、EPILOG 研究与 EPISTENT 研究均认为阿昔单抗降低短期及长期缺血风险。CAPTURE 研究中，1236 名准备 PCI 的 ACS 患者使用阿昔单抗可以降低 30 天缺血风险（11.3% vs. 15.9%, p = 0.012），但出血风险增加（3.8% vs. 1.9%, p = 0.043）。PRISM-PLUS 研究 1915 名 NSTEMI 行冠脉造影的患者，7 日死亡/心梗/顽固缺血事件在替罗非班+普通肝素组明显少于单纯肝素组（12.9% vs. 17.9%, p = 0.004），优势可延续至 6 个月。ISAR-REACT 2 研究同样证明阿昔单抗可以降低死亡/心梗/血运重建风险，但获益仅限于肌钙蛋白升高的心梗患者。
而在 GUSTO IV 研究中，7800 名 NSTEMI 患者是否使用阿昔单抗对死亡/心梗风险影响不大。GUSTO V 研究的 16588 名 STEMI 患者在瑞替普酶的基础上加用阿昔单抗并未减少 30 天死亡风险，大出血事件却有增加。ACUITY 研究与 EARLY-ACS 研究发现造影前使用 GPIIb/IIIa 抑制剂无法获益，并且导致出血风险升高。
不过上面的研究大多是在常规应用 P2Y12 抑制剂之前。在 PLATO 研究中大约 1/3 的患者使用了 GP IIb/IIIa 抑制剂，这部分患者出血与血小板减少的风险明显增加。目前 GP IIb/IIIa 抑制剂的应用场景比较受限，主要用于介入患者无复流或血栓负荷较重时。
普通肝素、低分子肝素与磺达肝葵钠
80 年代已经有研究证实阿司匹林的基础上应用普通肝素可以减少 NSTE-ACS 患者的缺血事件。不过由于需要监测，长时间使用普通肝素并不现实。
低分子肝素是普通肝素经特殊处理后的产物，与普通肝素相比更专注于抑制 Xa 因子活性。1996 年的 FRISC 研究纳入 1506 名 NSTE-ACS 患者，证明在阿司匹林基础上皮下注射达肝素钠可以大大减少院内死亡/心梗风险（1.8% vs. 4.8%, p<0.001），获益一直持续到继续使用 45 天后，不过继续使用 4-5 个月未见获益。FRISC-2 研究尝试院外使用达肝素钠 3 个月，发现缺血事件确实减少，但停止治疗 3 个月后获益未能延续。
随后几项研究证实了依诺肝素钠的效果。1997 年，ESSENCE 研究在 3171 名 NSTE-ACS 患者中比较了依诺肝素钠与普通肝素，发现依诺肝素钠组的 30 天死亡/心梗/再发心绞痛风险更低（19.8% vs. 23.3%, p = 0.016）。TIMI-11B 研究中患者除院内使用依诺肝素钠或普通肝素外，出院后继续使用依诺肝素钠或安慰剂，结果发现 8 天与 30 天的死亡/心梗/紧急血运重建率均是依诺肝素钠组较低，但延长使用依诺肝素钠会增加 30 天大出血风险（2.9% vs. 1.5%, p = 0.021）。不过 2004 年的 SYNERGY 研究中，10027 名早期 PCI 的高危 NSTEMI 患者并未从依诺肝素钠治疗中获益（相比普通肝素），反而大出血的风险增加。基于这些经验，NSTE-ACS 患者只推荐住院期间短时间使用肝素/低分子肝素抗凝。
1999 年低分子肝素开始 STEMI 患者中的研究，随后 2001-2003 年的 ASSENT-PLUS、ASSENT-3 与 ASSENT-3 PLUS 研究证实溶栓患者中低分子肝素相比普通肝素减少早期再发缺血事件，但长期随访中未能保持优势。2006 年的 EXTRACT–TIMI 25 研究纳入 20506 名 STEMI 溶栓患者，发现依诺肝素钠相比普通肝素降低 30 天死亡/心梗率（9.9% vs.12.0%, p<0.001），但大出血风险升高（2.1% vs. 1.4%, p<0.001）；如果分析院内 PCI 亚组的 4676 名患者，依诺肝素钠组 30 天死亡/心梗率依然占优，且出血风险不增高。基于这些证据，多年来的 STEMI 与 NSTE-ACS 指南均推荐皮下注射低分子肝素直至 PCI 或出院。
磺达肝葵钠是一种完全人工合成的 Xa 因子拮抗剂。2005 年，OASIS-5 研究在 20078 名 NSTE-ACS 患者中比较了依诺肝素钠与磺达肝葵钠，发现 9 天时死亡/心梗/再发缺血事件在两组间相似，但出血风险磺达肝葵钠组低一半（2.2% vs. 4.1%, p<0.001），而且 30 天与 180 天时时磺达肝葵钠组死亡率更低。但磺达肝葵钠组患者早期介入时导管相关血栓风险增加，好在可以被额外的普通肝素纠正。此后在 NSTE-ACS 等待介入的患者中，磺达肝葵钠推荐作为低分子肝素的替代。
2006 年的 OASIS-6 研究在 12092 名 STEMI 患者中比较磺达肝葵钠与普通肝素或安慰剂，发现磺达肝葵钠可以降低 30 天死亡/再梗死率（9.7% vs.11.2%, p = 0.008），出血风险并未增高。但后来深入分析发现，磺达肝葵钠仅对溶栓或药物治疗的患者有益，早期介入的 STEMI 患者无获益。因此目前 STEMI 指南并不推荐磺达肝葵钠，除非患者使用链激酶溶栓。
口服抗凝药
维生素 K 拮抗剂曾在很多研究中尝试用于预防再发心梗。比较可信的是来自于 2002 年的 WARIS-2 研究，3630 名心梗后患者随机分入 3 组：华法林组、阿司匹林组与华法林+阿司匹林组，平均随访时间为 4 年，尽管华法林或华法林+阿司匹林相比单纯阿司匹林明显降低死亡/心梗/栓塞性卒中风险（15.0%vs. 20.0%, p = 0.001），但增加了 3-4 倍的出血风险，另外华法林需要经常监测也是重要缺点。
DOAC 治疗 ACS 的尝试始于 2003 年的 ESTEEM 研究，1883 名心梗患者在阿司匹林的基础上随机分至 4 种不同剂量的希美加群组与安慰剂组，发现希美加群可以降低死亡/心梗/严重缺血风险（HR 0.76, p = 0.036），在 4 种不同剂量中类似，大出血很罕见，但需注意这个时代 P2Y12 抑制剂尚未常规使用。不幸的是希美加群后来因为肝毒性撤市。大约 10 年后，RE-DEEM 研究、APPRAISE 研究与 ATLAS ACS-TIMI 46 分别开始探索达比加群、阿哌沙班与利伐沙班在 ACS 患者中的应用，但在阿司匹林+氯吡格雷的基础上加用 DOAC 所增加的出血风险并不总能被缺血风险降低弥补。
2012 年的 ATLAS ACS 2–TIMI 51 研究中，15526 名近期 ACS 患者在阿司匹林+氯吡格雷的基础上随机分至利伐沙班 2.5 mg bid、5 mg bid 或安慰剂组，平均随访 13 个月后，利伐沙班 2.5 mg bid 组相比安慰剂可以降低心血管死亡（2.7% vs. 4.1%, p = 0.002）与全因死亡（2.9% vs. 4.5%, p = 0.002），在 5 mg bid 组未见生存获益，同时 2.5 mg bid 利伐沙班也能降低心血管死亡/心梗/卒中复合终点（9.1% vs.10.7%, p = 0.02），不过大出血风险增加（2.1% vs. 0.6%, p<0.001）。在目前指南中，ACS 后缺血风险高但出血风险低的患者可以在双联抗血小板的基础上加用小剂量利伐沙班。
比伐卢定
比伐卢定是介入术中常用的直接凝血酶抑制剂，可单独使用也可与 GP IIb/IIIa 抑制剂联用，从 21 世纪初开始广泛用于 STEMI 与 NSTE-ACS 的血运重建。
比伐卢定与普通肝素的比较互有胜负。2006 年的 ACUITY 研究将 13816 名中高危 NSTE-ACS 行冠脉造影的患者分为 3 组，其中 2 组为比伐卢定组与普通肝素/依诺肝素钠+GP IIb/IIIa 抑制剂组，发现死亡/心梗/血运重建风险在两组间类似（7.8% vs. 7.3%, p = 0.32），但比伐卢定组的大出血风险是普通肝素/依诺肝素钠+GP IIb/IIIa 抑制剂组的一半（3.0% vs. 5.7%, p<0.001）。
2008 年的 HORIZONS-AMI 研究与之类似，3602 名因 STEMI 行初始 PCI 的患者分为普通肝素+GPIIb/IIIa 抑制剂组与比伐卢定组，发现不仅大出血事件在比伐卢定组更少（4.9% vs. 8.3%, p<0.001），30 天死亡率也更低（2.1% vs. 3.1%, p = 0.047）。但在 2014 年，单中心、开放标签的 HEAT-PPCI 研究共计 1812 名初始 PCI 患者分为普通肝素组与比伐卢定组，发现缺血终点在普通肝素组更少（5.7% vs. 8.7%, p = 0.01），而出血终点类似（3.1% vs. 3.5%, p = 0.59）。
2015 年 MATRIX 研究 7213 名 ACS 行 PCI 的患者中，比伐卢定与肝素在缺血终点或缺血/出血复合终点中均无差异。2015 年来自我国的 BRIGHT 研究将 2194 名需要紧急血运重建的急性心梗患者分为比伐卢定组、肝素组与肝素+替罗非班组，发现 30 天时全因死亡/再梗死/血运重建/卒中/出血的复合终点在比伐卢定组约为另外 2 组的一半，主要由出血事件减少所驱动，优势可维持至 1 年，未见到支架内血栓风险增加。2016 年，基于此前 6 项随机研究的荟萃分析认为比伐卢定相比普通肝素可以降低出血风险、全因死亡率与心血管死亡率，但急性支架内血栓事件增加（RR = 3.31, p < 0.001）。
2017 年 VALIDATE-SWEDEHEART 研究在 6006 名 STEMI 或 NSTEMI 患者中比较了比伐卢定与普通肝素后发现，30 天的死亡/心梗/大出血复合终点在两种抗凝药之间类似，单看大出血事件也没有差异，支架内血栓风险相似，在 STEMI 亚组与 NSTEMI 亚组中未发现比伐卢定的优势。这项研究与此前研究的不同之处在于所有患者均使用强效 P2Y12 抑制剂，90% 使用桡动脉入路，仅 3% 同时使用 GP IIb/IIIa 抑制剂。但 VALIDATE-SWEDEHEART 研究中比伐卢定组有 91% 的患者合用了普通肝素，且术后比伐卢定使用不足，可能对结果造成影响。基于 VALIDATE-SWEDEHEART 研究与费用等问题，比伐卢定在 ESC 指南中的地位受到影响。
RAAS 阻断剂
在 90 年代早期，已经有 2 项小型研究证实心梗后早期应用卡托普利可以延缓左室重构并保护心功能。1992 年的 SAVE 研究纳入 2331 名心梗合并 LVEF ≤ 40% 但没有明显心衰表现的患者，发现卡托普利相比安慰剂能大大降低死亡率，同时减少严重心衰事件与心衰住院的风险。随后这一结论在 1993 年的 AIRE 研究中得到证实，2006 名心梗且存在心衰的患者中使用雷米普利可以降低 6-15 个月的全因死亡率与死亡/严重心衰/心梗/卒中复合终点。1995 年的 TRACE 研究在 1749 名 LVEF ≤ 35% 的患者中证明了群多普利的效果。
2003 年的 EPHESUS 研究将这一结论推广到了醛固酮受体拮抗剂。这项研究纳入 6632 名心梗合并 LVEF ≤ 40% 且存在心衰征象的患者，发现依普利酮可以将 16 个月死亡率从 16.6% 降至 14.4%（p = 0.008），同时也减少了心衰住院率与猝死。基于这些研究，RAAS 阻断剂开始推荐用于合并心衰的患者。
降脂治疗
最早证明他汀降 LDL-C 治疗可以减少心血管事件的研究是 1994 年的 4S 研究，4444 名既往心梗或心绞痛的患者随机分至辛伐他汀或安慰剂组，在中位随访时间 5.4 年后辛伐他汀将死亡率从 12% 降至 8%（p = 0.0003），同时减少了冠脉事件与血运重建。不过直到 2001 年的 MIRACL 研究才进一步证实心梗后尽早起始他汀治疗可以减少冠脉事件。
IMPROVE-IT 研究 18144 名心梗 10 天内的患者在辛伐他汀的基础上加用依折麦布，在中位随访 6 年后可以进一步降低死亡/心梗/不稳定型心绞痛/重复血运重建/卒中风险（32.7% vs. 34.7%, p = 0.016）。ODYSSEY OUTCOMES 研究纳入 18924 名近期心梗的患者，随机接受 PCSK9 单抗或安慰剂，在中位随访 2.8 年后明显降低缺血事件风险（9.5% vs. 11.1%, p<0.001）。基于这些研究，ACS 患者推荐早期、强化降脂治疗。
总结
随着 ACS 治疗的不断探索，患者预后在过去半世纪中获得了惊人的改善。除了当前认可的血运重建、抗栓、β受体阻滞、RAAS 阻断、降脂外，尚有抗炎治疗等多种手段处于开发之中。「后之视今，亦犹今之视昔」，或许半世纪后再回望我们今日的治疗手段，也会嘲笑为愚昧无知吧。不断去伪存真、不断推陈出新，这就是现代医学的魅力所在。
参考文献：Szummer K, Jernberg T, Wallentin L. FromEarly Pharmacology to Recent Pharmacology Interventions in Acute CoronarySyndromes: JACC State-of-the-Art Review[J]. Journal of the American College ofCardiology, 2019, 74(12): 1618-1636.
