导语：沙库巴曲缬沙坦钠片是本次 ACC.20/WCC 唯一发表覆盖全射血分数谱新证据的治疗药物，尽管目前心衰治疗的道路上仍遍布荆棘，但其丰富的研究结果已让我们看到前方的曙光。
随着人口老龄化和心血管疾病危险因素的流行，心衰患病率呈逐年递增趋势，而且心衰患者预后极不乐观。近期阜外医院李静教授团队的 China-PEACE 系列最新研究 [1] 发表于《JAMA NetW Open》杂志，观察到我国医院心衰管理质量并不乐观，且医院之间差异巨大。那么该如何在这心血管疾病中的最后战场取得胜利?
ARNI 两大里程碑式研究，挑战心衰全射血分数谱
PARADIGM-HF 研究 [2] 聚焦于 LVEF<40% 的 HFrEF 患者，发现对比传统的金三角药物 ACEI，沙库巴曲缬沙坦钠片是目前唯一能带来显著生存获益的阳性药物，一举奠定了沙库巴曲缬沙坦钠片在心衰治疗中的基石地位。随后一系列相关研究的阳性结果，也不断改写着全球权威心衰指南与共识。
随后的 PARAGON-HF 研究 [3] 再次尝试突破，关注了 PARADIGM-HF 研究未纳入的另一半心衰患者。结果发现与缬沙坦对照组, 沙库巴曲缬沙坦钠片能降低 LVEF ≥ 45% 的心衰患者主要终点事件风险 13%，以微小的差距未达到统计学意义。但亚组分析中显示在女性和 LVEF ≤ 57% 人群中，沙库巴曲缬沙坦钠片组的主要终点事件发生率显著下降。
以上研究在本次 ACC 大会上发布的多项亚组与分析结果，为沙库巴曲缬沙坦的潜在获益再添更多力证，为全射血分数谱的心衰治疗带来了新的曙光。
假定安慰剂对照汇总分析：全射血分数心衰患者，沙库巴曲缬沙坦钠片成功改善主要终点46%！
PARAGON-HF 这项经典研究 [3] 比较了沙库巴曲缬沙坦钠片相较于 ARB 的临床获益。但是过去在 HFpEF 领域中，ARB 在与安慰剂组对照的研究从来没有取得阳性结果, 在此情况下，药效灵敏度和检测灵敏度对于临床试验的结果将会有很大的影响，因此可利用过去的大型 HFpEF 临床研究数据, 在符合医学伦理的前提下进行安慰剂组的对照分析。
本次 ACC.20/WCC 发布了假定安慰剂对照研究 [4]，该研究在汇总 PARADIGM-HF 研究 [2] 和 PARAGON-HF 研究 [3] 所有受试对象数据的基础上，纳入了经典的 CHARM-Alternative 研究 [5] 和 CHARM-Preserved 研究 [6]（比较坎地沙坦较安慰剂分别在 HFrEF 及 HFpEF 心衰患者中的疗效）。探讨了与安慰剂比较时, 全射血分数谱心衰患者使用沙库巴曲缬沙坦钠片的临床获益。该研究定义主要终点事件为总心衰住院和心血管死亡，并分析沙库巴曲缬沙坦钠片与安慰剂对照组的风险比。
研究结果发现，对于全射血分数谱的心衰患者，沙库巴曲缬沙坦钠片较安慰剂成功且显著的降低主要终点事件风险高达 46%（RR = 0.54，95% CI 0.45-0.65，P<0.001）。按照 EF 范围分层进一步分析显示，EF 范围与沙库巴曲缬沙坦钠片的治疗获益并不呈线性关系（图 1）：在 LVEF ≤ 40% 的心衰患者中，沙库巴曲缬沙坦钠片/安慰剂的风险比为 0.52（95% CI 0.42-0.56, P<0.001），在 LVEF ≥ 45% 心衰患者中，沙库巴曲缬沙坦钠片/安慰剂的风险比为 0.71（95% CI 0.54-0.93, P = 0.013）。
图 1：EF 值与沙库巴曲缬沙坦钠片/安慰剂风险比的相关性
该研究揭示了在全射血分数谱的心衰患者，沙库巴曲缬沙坦钠片较安慰剂能带来显著的预后终点获益，在 LVEF<60% 患者中尤其明显，而这与 PARAGON-HF 研究 [3] 预设的 EF<57% 亚组分析结果一致，再次证实了改善全射血分数谱心衰患者预后的潜在获益。
沙库巴曲缬沙坦钠片走心又走肾, 优化全射血分数心衰管理
在全射血分数谱心衰的传统治疗中，醛固酮受体拮抗剂（MRA）不得不提，实际上 MRA 是指南 [7] 推荐的为数不多可降低 HFrEF 和 HFpEF 心衰住院风险的药物。那么同样作为全射血分数谱治疗的潜力药物，沙库巴曲缬沙坦钠片与 MRA 联用是否能够带来额外的获益呢？
ACC.20/WCC 发布一项基于 PARADIGM-HF 研究的数据分析 [8]，与依那普利组相比，沙库巴曲缬沙坦钠片治疗组 12 个月内停用 MRA 比例显著性减少（9% vs 6%, P<0.01），而β受体阻滞剂停用率并无显著性差异（3% vs 2%, P = 0.26）。因此在密切随访的 HFrEF 患者中，沙库巴曲缬沙坦钠片不会干扰其他心衰药物的使用，反而能够促进醛固酮受体拮抗剂的持续使用。
图 2：与依那普利组相比，沙库巴曲缬沙坦钠片治疗组 12 个月内停用 MRA 比例显著性减少，而β受体阻滞剂停用率并无显著性差异
ACC.20/WCC 发布的另一项 PARAGON-HF 研究的最新结果显示 [9]，沙库巴曲缬沙坦钠片联用 MRA 显著延缓肾功能的恶化（P = 0.01），并且不增加高血钾风险。此外，研究团队还观察到, 相较于缬沙坦，沙库巴曲缬沙坦钠片联用 MRA 可显著降低心血管死亡和总心衰住院风险 27%（图 2，RR 0.73，95% CI 0.56-0.95）。
因此，不论心衰患者的射血分数, 沙库巴曲缬沙坦钠片联用 MRA 是一个值得尝试的治疗组合。
图 3：沙库巴曲缬沙坦联用 MRA 患者心血管事件发生率显著较低
总 结
心衰是目前心血管疾病管理中的历史难题。本次 ACC.20/WCC 会议聚焦于全射血分数谱心衰这一全局概念，证实了沙库巴曲缬沙坦钠片在全心衰患者中的卓越疗效，以及与 MRA 联用带来额外的获益，给横跨全射血分数谱心衰的管理带来了诸多有意义的启示。尽管目前心衰的治疗道路上仍遍布荆棘，但沙库巴曲缬沙坦钠片的研究已让我们看到前方的曙光。
专家简介
李为民教授
主任医师，二级教授，博士生导师。哈尔滨医科大学心血管疾病研究所所长、哈医大一院心血管病医院名誉院长、终身教授。中国心衰中心联盟主席、中国老年心血管防治联盟副主委、中国老年医学会高血压分会副会长、美国心脏病学院院士（FACC）。
参考文献
[1]Aakriti Gupta et al. Quality of Care for Patients Hospitalized for Heart Failure in China. JAMA Network Open. 2020; 3(1): e1918619.
[2] McMurray et al. Angiotensin-neprilysin Inhibition Versus Enalapril in Heart Failure.N Engl J Med 2014;371:993–1004
[3] Solomon SD, et al. Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med, 381 (17), 1609-1620,
[4] A putative placebo analysis of the effects of sacubitril/valsartan in heart failure across the full range of ejection fraction. Presented at ACC.20/WCC Virtual.
[5] Granger CB, et al. Effects of Candesartan in Patients With Chronic Heart Failure and Reduced Left-Ventricular Systolic Function Intolerant to Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibitors: The CHARM-Alternative Trial. Lancet, 362 (9386), 772-6.
[6] Yusuf S, et al.Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet. 2003 Sep 6;362(9386):777-81.
[7] 中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组, 中国医师协会心力衰竭专业委员会, 中华心血管病杂志编辑委员会. 中国心力衰竭诊断和治疗指南 2018[J]. 中华心力衰竭和心肌病杂志（中英文）,2018,2(4):196-225.
[8] Effect of Sacubitril/Valsartan vs. Enalapril on Changes in Background Medical Therapy Over Time in the PARADIGM-HF Trial. Presented at ACC.20/WCC Virtual.
[9] Cardiovascular and Renal Outcomes of Mineralocorticoid Receptor Antagonist Use in PARAGON-HF. Presented at ACC.20/WCC Virtual.
MCC 号 EN62004180 有效期 2021-04-02，资料过期，视同作废。
