平衡缺血与出血风险是 ACS 患者获益的关键。在临床中，如何为患者进行抗血小板药物治疗，才能既减少缺血事件的发生又不增加出血事件的发生尤为重要。
2016 ACC/AHA，2017 ESC 及 2018 CCSS 指南均推荐使用替格瑞洛或普拉格雷代替氯吡格雷，因为其可更好的降低血栓发生风险，带来更多的临床获益。那么面对高出血风险的患者，我们又该如何平衡患者缺血和出血的风险呢？
降阶治疗势在必行
纳入 7 项 RCT 研究 20895 例 ACS 患者的 meta 分析显示，与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著增加出血风险 61%（p = 0.0006）。在行 PCI 治疗的 ACS 患者中，替格瑞洛增加小出血的风险 43%，大出血的风险 36%。
Meta 分析结果显示，25% 替格瑞洛的服用依从性差，常常与其引起的出血和呼吸困难相关。另外，因为经济原因导致的替格瑞洛依从性差也不容忽视。
4 步降阶策略
一、将替格瑞洛改为氯吡格雷
TOPIC 研究入组 646 例接受 PCI 的 ACS 患者，经过服用阿司匹林 + 一种新型的 P2Y12 受体拮抗剂 1 个月后被随机分配至阿司匹林 + 氯吡格雷组（换药组）和阿司匹林 + 新型 P2Y12 受体拮抗剂组（未换药组），结果发现主要终点事件和 BARC ≥ 2 级的出血事件的发生率在换药组更低。
二、缩短 DAPT 时间
TRITON TIMI 38 研究比较了普拉格雷与氯吡格雷的单药治疗效果。共入选 13608 例拟行 PCI 的中高危急性冠脉综合征（ACS）患者，分别接受普拉格雷（负荷量 60 mg，维持量 10 mg/d）或氯吡格雷（负荷量 300 mg，维持量 75 mg/d）治疗，直至 PCI 术后 15 个月；
结果发现两组间主要终点事件差异主要在一个月内发生，后期主要表现为出血风险增加。
PLATO 研究共纳入 18624 例急性冠状动脉综合征患者，所有患者均接受阿司匹林治疗，其中 9333 例接受替格瑞洛（180 mg 负荷剂量，继以 90 mg，2 次/d 维持）治疗，9291 例接受氯吡格雷（300～600 mg 负荷剂量，继以 75 mg/d 维持），平均随访 12 个月。
结果也发现氯吡格雷组的主要终点之间差异主要在两个月附近发生。
另有几项荟萃分析也认为 ACS 患者 PCI 后的第一个月是血栓发生的易损期，一个月之后是出血事件为主；在 ACS 患者中，3 个月的 DAPT 治疗，而不是 6 个月，与 MI、ST 增加相关。
三、单药抗血小板治疗
纳入 2993 例患者的 SMART-CHOICE 研究显示，心脏病患者置入药物洗脱支架后，双抗治疗（阿司匹林 + P2Y12 抑制剂）3 个月后仅用 P2Y12 抑制剂的策略在预防 12 个月缺血性事件上，效果不劣于 12 个月的标准双抗治疗策略，而出血风险降低。
TWILIGHT 研究指出，PCI 术后高危患者在替格瑞洛联合阿司匹林治疗 3 个月后，采用替格瑞洛单抗（SAPT）治疗 12 个月较替格瑞洛联合阿司匹林双联抗血小板治疗（DAPT）可显著降低临床相关出血风险，且不增加缺血风险。
GLOBAL LEADERS 研究纳入 15968 例 PCI 患者，随机接受每天 75～100 mg 的阿司匹林联合每天 2 次，每次 90 mg 的替格瑞洛，用药 1 个月，随后替格瑞洛维持治疗 23 个月；
或者稳定型冠心病患者接受每天 75～100 mg 的阿司匹林联合 75 mg 的氯吡格雷，而急性冠脉综合征患者联合每天 2 次，每次 90 mg 替格瑞洛，治疗持续 12 个月，随后阿司匹林维持治疗 12 个月。
结果发现，两组间主要终点事件发生差异无统计学意义。同时在研究 4570 例复杂 PCI 患者中观察到，一个月双抗后改为替格瑞洛单抗可提供临床净获益。
亚洲的相关实验也提供了单药抗血小板治疗的证据。STOPDAPT-2 研究评估药物洗脱支架置入后双联抗血小板治疗（DAPT）1 个月 + 氯吡格雷单药与标准 12 个月阿司匹林 + 氯吡格雷的抗血小板疗效。
结果显示，一个月的 DAPT 治疗较 12 个月的 DAPT 治疗，主要终点事件的发生率显著下降。
四、减少 P2Y12 的剂量
PEGASUS-TIMI 54 研究针对已患有心肌梗死 1～3 年的患者进行延长期阿司匹林 + 替格瑞洛双联抗血小板治疗，将受试者随机分为 3 组，分别给予替格瑞洛 90 mg bid、60 mg bid 或安慰剂联合阿司匹林治疗。
结果证实，替格瑞洛 60 mg 延长双抗治疗，可显著降低心血管死亡、心梗和卒中的复合终点发生率，且不增加致死性出血或颅内出血风险。
替格瑞洛在亚洲患者中的研究发现，替格瑞洛 45 mg bid 口服与氯吡格雷 75 mg qd 口服相比，血小板抑制率仍然显著升高。
来自中国人的研究发现，半剂量替格瑞洛的血小板抑制作用和标准剂量的氯吡格雷相似。
4 步制定治疗方案
一、及时识别高出血风险人群
2019 年发表于欧洲心脏病杂志的共识指出：年龄 ≥ 75 岁，合并肾病、肝病、恶性肿瘤等合并症，贫血、血小板数量下降，出血性卒中，有出血病史，口服抗凝药，口服 NSAIDs 和近期手术，都是患者出血的高危因素。
二、出血评分指导抗血小板策略
PRECISE-DAPT 评分是专门用来指导评判双联抗血小板周期的评分系统。根据评分，选择对患者进行长期或短期的抗血小板治疗。
三、血小板功能检测
由于中国人对氯吡格雷的代谢差异性大，根据血小板功能检测结果指导氯吡格雷的运用或抗血小板方案的更换，能够使抗血小板治疗更加精准，从而降低血栓或出血风险。
然而，ARCTIC 研究结果证实，冠脉支架术后患者根据血小板功能检测结果指导药物选择并不能改善临床结局；ANTARCTIC 研究同样证实，老年 ACS 患者根据血小板功能检测结果指导药物治疗，也不能改善临床预后；RESPOND 研究证实，血小板反应性对治疗效果没有影响。
因此基于血小板功能检测指导药物选择并不能改善临床结局及安全性，指南不推荐常规进行血小板功能检测和基因检测。
四、基因检测
CYP2C19 基因多态性的影响在氯吡格雷反应多样性变化中只占 5.2%，对于治疗后高残留血小板聚集，检测敏感性仅 45.1%，特异性 75%。血小板反应多样性与临床结局间可能存在一定的关系，但目前的研究仍有很大局限性。
基因检测曾一度被认为可以指导临床抗血小板治疗，尤其是 CYP2C19 基因多态性。
美国 FDA 2009.1～2010.3 多次就氯吡格雷的个体差异发出警告，氯吡格雷代谢不良的 ACS 或行 PCI 患者较 CYP2C1919 功能正常者心血管事件发生率高，可应用基因检测来判断 CYP2C1919 基因型，有助于指导治疗决策，CYP2C19 代谢不良者可考虑换用其它抗血小板药物治疗。
小 结
1. 降阶治疗势在必行；
2. 选用弱效 ADP 受体拮抗剂和缩短 DAPT 时程都是降阶治疗的有效手段；
3. 替格瑞洛优化剂量方案将提供有效且经济的降阶治疗方案；
4. 血小板功能检测和基因筛查可能在抗血小板精准降阶治疗中发挥作用。
本文整理自哈尔滨医科大学附属第一医院李悦教授会上发言
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