川崎病是发达国家最常见的获得性心脏病，是一种自限性血管炎，20%-30%的未治疗患者可发生冠状动脉瘤。静脉注射免疫球蛋白可降低冠脉动脉瘤发生率，而对静脉注射免疫球蛋白产生抵抗增加冠脉动脉瘤风险。因此，需要强化初始治疗来预防静脉注射免疫球蛋白抵抗和相关冠脉动脉瘤风险。
之前研究发现英夫利昔（抗肿瘤坏死因子单抗）在减少急性川崎病炎症方面安全有效，但是否减少静脉注射免疫球蛋白抵抗发生率尚不清楚，为此，来自美国的Tremoulet博士等进行了一项3期临床试验，研究发现英夫利昔不减少静脉注射免疫球蛋白抵抗发生率，但减少发热持续时间、炎症指标、左前降支Z评分等。研究结果发表在2014年2月21日的The Lancet杂志上。
研究共纳入196名患儿（4周至17岁发热儿童[体温≥38℃]，并且达到美国心脏病协会川崎病诊断标准），随机分为两组，一组为标准治疗（静脉注射免疫球蛋白+阿司匹林）+英夫利昔（5mg/kg）组，另一组为标准治疗+安慰剂（生理盐水）组。主要观察指标为，两组患儿静脉注射免疫球蛋白抵抗发生率之间的差异（免疫球蛋白抵抗定义为静脉注射完免疫球蛋白36小时至7天后体温升至≥38℃）。
研究结果表明，英夫利昔组和安慰剂组抵抗发生率分别为11.2%和11.3%，患儿发热持续中位时间分别为2天和1天。2周时，英夫利昔组红细胞沉降率降低较安慰剂组更明显，左前降支Z评分较安慰剂组减少2倍有余，但5周时这一差异无统计学意义。治疗24小时后，英夫利昔组C反应蛋白平均减少量以及中性粒细胞绝对数目均较安慰剂组明显减少，但2周后该差异无统计学意义。
治疗5周时，实验室检查结果与基线值无明显差异。在任一时间点，两组患儿右冠近端Z评分、血红蛋白（根据年龄调整）、住院日期或其它实验室炎症指标均无明显差异。另外英夫利昔组未发生免疫球蛋白静脉输注反应也未引起严重不良事件，而安慰剂输液反应发生率为13.4%。
研究得出：标准治疗联合英夫利昔治疗川崎病不减少静脉注射免疫球蛋白抵抗发生率，但是，联合治疗安全，耐受性良好，减少发热持续时间、炎症指标、左前降支Z评分和免疫球蛋白静脉输注反应发生率。
The Lancet述评：抗-TNF单抗治疗川崎病
对于该项研究，英国的Levin博士作出评论，具体内容如下。
川崎病是一种潜在的威胁生命的血管炎症疾病，主要影响5岁以下儿童。流行病学研究表明对于易感人群，一种或多种感染源可以导致过度炎症反应，但具体致病源尚未明确。20%-30% 未治疗患者发生冠脉动脉瘤，而且川崎病是工业化地区儿童获得性心脏病的最常见病因。患有冠脉大动脉瘤（直径>8mm）的患儿发生动脉瘤栓塞、冠脉狭窄和心梗的风险较高，需要终生抗凝、抗血小板治疗，因此预防冠脉损害是治疗该病的首要目标。
静脉注射免疫球蛋白可以使冠脉动脉瘤发生率减少3%-5%。静脉注射免疫球蛋白和阿司匹林联用作为川崎病的初始化标准治疗。大部分患者治疗后疗效显著，但10%-20%患者对治疗无反应或初始治疗后发热复发（静脉注射免疫球蛋白抵抗患者）。由于长期发热和炎症是冠脉动脉瘤的主要危险因素，所以发生免疫球蛋白抵抗以及耽误诊断、治疗的患儿是发生冠脉损害的高危人群。
炎症过程涉及中性粒细胞和淋巴细胞浸入中动脉内膜，随后释放肿瘤坏死因子（TNF）、白介素1（IL-1）和白介素6（IL-6）等促炎因子。研究发现激素类、环孢素、环磷酰胺、炎症介质单克隆抗体等抗炎药物治疗其它类型血管炎有效，因此，这些药物也用于治疗川崎病（主要作为静脉注射免疫球蛋白抵抗的挽救治疗）。但是，目前仅对皮质类固醇激素作为静脉注射免疫球蛋白抵抗初始辅助治疗进行了研究。
本期The Lancet 杂志上，Tremoulet博士等报道了英夫利昔作为儿童川崎病辅助初始治疗的随机、双盲、安慰剂对照研究结果。急性川崎病患者血浆TNF和TNF可溶性受体浓度增加，并且与冠脉动脉瘤发生有关。案例报道和1期临床试验结果表明英夫利昔治疗静脉注射免疫球蛋白抵抗的川崎病患者有一定获益。
在2家美国儿童医院，196名川崎病患儿在接受静脉注射免疫球蛋白+大剂量阿司匹林标准化治疗前随机予以英夫利昔和安慰剂（各96名）治疗。主要观察两组患儿静脉注射免疫球蛋白抵抗发生率之间的差异（免疫球蛋白抵抗定义为静脉注射完免疫球蛋白36小时至7天后体温升至≥38℃）。
研究发现英夫利昔和安慰剂组主要结局发生率无差异（11.2%VS11.3%）。但是在次要终点（发热持续时间、炎症标记物减少[2周时红细胞沉降率、24小时时C反应蛋白、中性粒细胞绝对计数]以及严重不良事件发生等），英夫利昔与安慰剂组存在显著差异。与临床最密切的发现是英夫利昔治疗2周后左前降支Z评分较安慰剂组减小2倍有余，可能意味着英夫利昔可以改善冠脉预后。但是，5周后，2组左前降支Z评分降低程度无显著差异。
该研究提出了关于罕见病治疗临床试验的重要问题。只有少部分川崎病患者对静脉注射免疫球蛋白无应答，更少部分发生冠脉动脉瘤。因此，针对预防冠脉动脉瘤新药的研究需要许多川崎病患者来验证其疗效，针对非选择性患者的初始治疗试验将会使低危冠脉动脉瘤患者受到新药的危害。
识别冠脉动脉瘤极高危患者是减少样本量的方法之一，日本REISE研究就采用了这种方法。RAISE研究发现对于静脉注射免疫球蛋白抵抗极高危患者（评定基于Kobayashi 严重程度得分），激素治疗减少冠脉动脉瘤发生。不幸的是，Kobayashi 严重程度得分不适用于其他人群。
另一种方法是采用冠脉动脉瘤风险替代指标，即生物标记物或临床特点。Tremoulet 博士等人将静脉注射免疫球蛋白抵抗发生率差异作为主要观察终点，炎症标记物和冠脉Z评分作为次要终点。尽管英夫利昔对局部血管炎症的意义尚不明确，但研究表明英夫利昔治疗患者炎症显著改善，意味着抗-TNF治疗对控制川崎病患者全身炎症反应和冠脉动脉瘤形成有益。但是，川崎病冠脉损害发生瘢痕修复，损害数月或数年后发展为冠脉狭窄，因此，需要长期研究来评估英夫利昔作为辅助治疗是否长远改善冠脉预后。
临床医生应该如何理解Tremoulet以及其它最近的（包括RAISE）研究结果呢？这两项研究都表明，可以成功靶向干预导致冠脉动脉瘤的炎症反应，但是这些治疗是否可以作为所有川崎病患儿或冠脉动脉瘤极高危患儿的初始治疗尚不清楚。对于后者，关键问题是如何识别冠脉动脉瘤高危患者，特别是非日本人群。
其它关键性问题包括应该对川崎病中哪一条炎症通路进行靶向干预以及是否可以使用非特异性抗炎药（如激素类药物）。尽管目前仅有的数据支持激素和英夫利昔安全，但需要进一步通过大型、长期研究来说明这些药物的安全有效性和相应的代价。
Tremoulet等和其它研究表明罕见病可以开展随机对照试验，但也强调了根据严重程度评分选择患者亚群或采用冠脉动脉瘤替代治疗作为研究终点的数据作为临床推荐的困难性。川崎病研究团队应该效仿儿童肿瘤和HIV研究者，建立一种普遍的模型评估新药的疗效，并且需要注册研究来验证治疗的长期安全有效性。目前国际合作研究足以使用临床最有意义预后测量指标，纳入不同国家研究人群也可以评估不同人群研究结果的相关性。现在到了提高川崎病治疗证据水平的时刻。
