HPS-THRIVE 研究表明按照临床上常用的中等强度他汀治疗时，中国患者肝脏不良反应发生率明显高于欧洲患者，肝酶升高率（> 正常上限值 3 倍）超过欧洲患者 10 倍，而肌病风险也高于欧洲人群 10 倍。随着药物基因组学的研究，遗传因素对他汀不良反应的影响越来越多的进入到临床医生的视线。
来自中国人民解放军总医院第一医学中心心血管内科的尹彤教授近日在丁香播咖上分享了降脂药物-他汀药物基因检测的临床应用。一起来了解下：
SLCO1B1 基因会影响他汀药物引起的肌肉不良反应
1、SLCO1B1 基因突变提高他汀药物使用后的肌病风险
有众多指南强调他汀在临床使用中需关注他汀不良反应，尤其是肌肉不良反应。而 SLCO1B1 基因*5 或*15 多态性会影响他汀类药物如辛伐他汀、普伐他汀引起的肌肉不良反应。
2008 年发表在 NEJM 上有关辛伐他汀的 GWAS 研究，对服用 80 mg 辛伐他汀被试者所产生肌病不良反应发现，SLCO1B1 基因的单核苷酸多态性 rs4149056（SLCO1B1* 5），该位点的 C 等位基因杂合子（CT）和纯合子（CC）携带者发生他汀肌病的风险分别是 TT 携带者的 4.5 倍和 16.9 倍 。
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研究发现，造成 SLCO1B1* 5 基因型携带者肌病风险增加，是由于 SLCO1B1*5 变异型导致所编码的肝脏有机阴离子转运多肽转运蛋白（OATP1B1）的活性降低，阻碍了辛伐他汀从血浆向肝脏的转运，故辛伐他汀的血浆浓度升高，肌病风险增加。
2、肌病风险增加的同时还会带来他汀药物依从性的下降
The STRENGTH Study 研究了服用辛伐他汀、阿托伐他汀和普伐他汀的患者因肌肉不良反应而导致的他汀停药。
结果显示，SLCO1B1 基因 rs4149056 位点 C 等位基因携带者辛伐他汀和阿托伐他汀的停药风险是 T 等位基因携带者的 2.8 和 1.6 倍。
由于他汀种类较多，且临床常常难以对肌痛明确诊断；因此对于患者是否启动他汀治疗对于临床来说是个很大的挑战。
2018 年，来自杜克大学精准医学中心的 Deepak Voora 教授团队在国际上发布的 GIST（Genotype Informed Statin Therapy）study，目的在于探索 SLCO1B1 基因检测是否能够改善有他汀肌病史的患者重启他汀治疗的依从性和疗效。
结果显示与常规治疗组相比，接受 SLCO1B1 基因检测指导的 GIST 组的新他汀处方更多（55.4% vs. 38.0%；P = 0.04）, 治疗 3 个月时的 LDL-c 水平更低（131.9 ± 42.0 vs. 144.4 ± 43.0 mg/dL；P = 0.04）。
试验结束后，常规治疗组获知 SLCO1B1 检测结果并接受基因指导治疗的患者与 GIST 组的患者相比，LDL-c 水平还有额外的降低（-14.9 ± 37.8 vs. 9.0 ± 37.3 mg/dL；P = 0.03）。
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APOE 基因在指导他汀降脂疗效中所发挥的作用
研究者在 TNT 研究中选择了 5,745 名验证组和 1,985 名对照组患者研究发现，APOE 基因多态性在他汀降脂效果中发挥着重要作用。其中 E2 基因型携带者降脂效果最好，而携带 E4 基因型或 E4/E4 纯合型试验者降脂效果最差。
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尹教授还总结和归纳了已证实或正在研究的、在他汀临床使用过程中发挥重要作用的基因如 ABCB1，ABCG2、COQ10、KIF6，这些基因或参与他汀的代谢过程，或与心血管风险上升相关。这些基因位点可能成为将来研究他汀药物基因组学的新兴热点和靶点。
