2013年10月，意大利罗马大学Morelli博士等在JAMA杂志上在线发表了一篇关于短效β阻滞剂艾司洛尔控制心率对感染性休克患者血流动力学和临床预后影响的文章，提示β阻滞剂用于感染性休克患者治疗可达到目标心率，且不增加不良结局。
来自比利时、英国等不同国家研究人员的质疑，并向JAMA编辑部提交了质疑内容。同时，Morelli博士也作出了回应，内容均发表在2014年2月19日的JAMA杂志上。
Cortés博士：艾司洛尔明显改善感染性休克预后来自对照组的高死亡率，而非艾司洛尔本身作用
Morelli博士等研究了短效β受体阻滞剂（艾司洛尔）对感染性休克患者的疗效，我们在作者对研究结果的解释方面存在一些疑问。
1、艾司洛尔组与标准治疗组基线值明显不同
艾司洛尔组与标准治疗组心搏量和左室搏出功（动脉压相同情况下）改变呈平行关系。曲线下面积分析通常应用于药代动力学，而且该研究中，单从图例来看，不能得出两组之间存在差异的结论，因为两组基线值明显不同。
2、标准治疗组患者病情使结果产生偏移
其次，进入重症监护病房（ICU）后的前3天，两组死亡人数明显不同：对照组和艾司洛尔组死亡人数分别为11和1。患者基线水平以及收入ICU之前的早期复苏情况之间的差异可能影响早期死亡，另外，对照组中可能存在将死之人，也会使结果产生偏移。
3、两组患者死亡率均偏高
事实上，治疗组50%的死亡率是偏高的，但是对照组80%的死亡率更让人震惊，特别是在去甲肾上腺素用量0.4 μg/kg/min和乳酸水平轻微升高的情况下。最近的随机对照试验结果显示类似感染性休克患者死亡率<50%。另外，一项多中心试验表明，只有当去甲肾上腺素剂量用量远远大于0.4 μg/kg/min的情况下，感染性休克死亡率才达到80%。
因此，我们认为艾司洛尔明显改善感染性休克患者预后的主要原因是对照组的高死亡率，而非艾司洛尔本身的作用。
Sanfilippo博士：艾司洛尔获益可能受到高剂量左西孟旦的影响
Morelli博士等研究结果表明艾司洛尔有效减慢感染性休克患者心率，并减少去甲肾上腺素用量和补液量，增加心搏量、全身血管阻力和左室搏出功。使用艾司洛尔的心血管获益不仅改善呼吸和代谢功能，同时减少28天死亡率。
在该研究中，很大一部分患者使用高剂量左西孟旦改善混合静脉氧饱和度和动脉乳酸浓度。左西孟旦（一种钙增敏剂）不增加心肌耗氧量，并且对感染性心功能不全有益。但是，左西孟旦在很多欧洲国家（如英国、法国和德国）并未获得批准使用。
艾司洛尔组左西孟旦用量较对照组高10%左右（分别为49.4%和40.3%），但是，作者未对任一阶段就未使用左西孟旦患者进行亚组分析，所以，我们认为艾司洛尔获益可能受到高剂量左西孟旦的影响。
Bouglé博士：该研究中高死亡率和原治疗方案限制研究结果的普遍性
1、研究样本量有限，研究结果不具有代表性
在该研究中，使用艾司洛尔控制心率在80-94次/分减少去甲肾上腺素用量和补液量，也减少死亡率（艾司洛尔组和对照组28天死亡率分别为49.4%和80.5%）。但是，由于研究样本量有限，研究结果是否具有普遍意义有待商榷。
2、对照组高死亡率异乎寻常
根据患者纳入研究时SAPS II评分的平均值，预期死亡率应该为50%左右。但是，本试验中对照组的死亡率高得异乎寻常。而在最近一项关于感染性休克的随机对照研究中（入院时SAPSII评分与该研究相似），28天死亡率位于25%-27%之间。
3、死亡时间和主要死亡原因异常
该研究中的死亡时间和主要原因也非比寻常。Morelli博士等的研究中，难治性高血压导致≥60%的死亡。通常难治性休克是导致早期死亡的主要原因，但是，本试验中，对照组和艾司洛尔组分别只有25%和<5%的患者在试验开始5天内发生休克。
4、补液方案未遵从指南
我们对补液方案也存在疑问。该研究最初96小时内，患者输入大量液体（艾司洛尔组21875ml，对照组25625ml），根据SSC指南，补液应维持肺动脉闭塞压≥12mmHg，中心静脉压≥8mmHg（限于复苏最初6小时），而且CVP并非低血容量补液的可靠指标，根据CVP补液可能导致液体过量，进一步损害换气或稀释血液。
大量补液和低剂量儿茶酚胺治疗方案以及病人选择标准可能是对照组高死亡率的原因。我们认为，该研究中高死亡率和针对血流动力学的治疗方案可能限制研究发现的普遍化 。
Lin博士：败血症结局与感染源负荷和宿主免疫功能有关
Morelli博士等研究发现艾司洛尔用于感染性休克患者治疗可达到目标心率，且不增加不良结局。但根据SSC指南，败血症结局与感染源负荷和宿主免疫功能有关 。
1、两组感染源负荷不明确
该研究中两组感染源负荷不明确，对照组和艾司洛尔组感染情况不同：对照组腹膜炎和坏死性筋膜炎患者较艾司洛尔分别多9人和1人。这些感染导致局部化脓，对抗生素反应较差，需要手术清除或引流。另外，还应该考虑细菌种类和菌血症发生率。
2、两组基线水平未达到SSC指南关于最初6小时复苏的标准
患者在补充血容量最佳时机24小时之后接受随机分组。因此，基线水平未达到SSC指南关于最初6小时复苏的标准。另外，还应说明经验性广谱抗生素类型、用量和给药时间，以及初始抗生素是否覆盖感染源。
3、对照组患者免疫系统或受抑制
对照组患者血小板数目明显减少，可能意味着免疫系统受到抑制（例如早期肝硬化或合并病毒感染）。
这些问题在定论艾司洛尔改善感染性休克患者血流动力学之前应该解释清楚。
Morelli博士回应
1、两组基线水平不平衡已最小化
Cortés博士等质疑在两组基线不平衡情况下使用曲线下面积进行两组间差异分析。但是，基线水平不平衡已最小化，而且AUC计算是相对基线而言的，可以准确的反应两组之间的基线不平衡，采用线性混合效应模型分析也得出相似的结果。我们认同不能过度夸大心搏量和左室搏出功之间的轻微差异，但关键的信息是艾司洛尔控制心率的同时不恶化这些指标。
2、左西孟旦对预后无明显影响
Sanfilippo博士等提到两组治疗上的差异（例如艾司洛尔组更多患者使用左西孟旦）。在一项随机试验，由于存在机会差异，应该呈现组间基线数据的比较，而且左西孟旦对预后无明显影响（艾司洛尔联用和不联用左西孟旦的死亡率多变量风险比分别为0.34和0.39）。当然，只有通过进一步随机试验才能验证基线水平和治疗措施存在差异对研究结果的影响。
3、高剂量去甲肾上腺素增加患者死亡，但在存活患者中心率恢复正常
有研究者对对照组高死亡率存在顾虑，事实上，我们强调了这一点，开始使用血管升压药24小时后高剂量去甲肾上腺素和持续心动过速加重病情。 Azimi和Vincent曾报道持续心动过速感染性休克，并且24小时后大剂量去甲肾上腺素治疗患者尽管血流动力学稳定仍然死亡，其乳酸水平也只是略微升高。但是，在存活患者，病情稳定后心率平均降至87次/分，这一结果与我们的研究结果相似。
4、SAPS II评分在预测感染性休克预后方面效能较弱
SAPS II评分在预测感染性休克预后方面效能较弱，例如，在2项关于皮质类固醇的研究中，死亡率相差近2倍，而SAPS评分只相差8分。因此，我们认为持续心动过速和高去甲肾上腺素需求量能更好的作为预测指标。
5、两组间的巨大差异不排除机会性或由其它未知混杂因素引起的可能
我们也注意到了死亡时间和死亡主要原因的问题，但是，对这部分特殊又数量相对较少的患者，很难下一个准确的定论。尽管死亡率并非主要研究终点，但两组间的巨大差异不排除机会性或由其它未知混杂因素引起的可能。
6、最初96小时之内，患者CVP与SSC推荐的最初6小时复苏指南推荐的CVP值相一致
Bouglé和 Mira博士质疑补液量和用CVP作为监测指标，但是，在我们的试验中，96小时补液量和另外一项试验相差无几。最初96小时之内，患者CVP平均在12-13mmHg之间，与SSC推荐的最初6小时复苏指南推荐的CVP值相一致。但是，超过6小时后上述目标CVP是否合适是一个很重要的问题，而指南并未写明。另外，我们的患者均使用肺动脉导管进行血流动力学检测。
7、抗生素使用符合规范
Lin博士对抗生素使用合理性以及感染来源控制方面存在疑问，按照先前的相关政策，感染性疾病需要控制感染病灶，例如腹膜炎和坏死性筋膜炎。按照SSC指南，最初6小时之内给予经验性广谱抗生素治疗，并采用感染病专家意见调整抗生素方案，经验性广谱抗生素包括针革兰氏阴性菌的碳青霉烯类和他唑巴坦类抗生素以及和针对革兰氏阳性菌万古霉素、利奈唑胺、达托霉素等抗生素，同时根据危险因素抗真菌治疗，在细菌培养结果出来之后调整抗生素使用。对于碳青霉烯类耐药患者，抗生素治疗包括粘菌素+美罗培南，同时可能联用替加环素。
