胆固醇与动脉粥样硬化:关系有多铁!

2020-08-03 09:22 来源:微信公众号 - doctorliqing610 作者:肾病科普公众号
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胆固醇与动脉粥样硬化之间关系的明确,经历了从病理、动物实验、流行病学到大规模临床干预试验的漫长科学历程,最终形成了公认的胆固醇理论,即胆固醇是动脉粥样硬化发生的根本原因。防治动脉粥样硬化已经成为我国 21 世纪提高居民健康水平的重中之重。

动脉粥样硬化的发现历史


1799 年 CH Parry 在尸体解剖时,发现死者冠状动脉内有一些沙砾状的物质、血管硬化,并推测是引起心绞痛的主要原因。囿于科技的局限性,人们关于动脉粥样硬化性疾病的认识始终止步不前。

1852 年奥地利生理学家约翰•内波穆克•切尔马克(Johann Nepomuk Czermak)在解剖一具埃及老年女性木乃伊时发现其主动脉存在动脉粥样硬化斑块,这是人们首次发现古埃及人存在动脉粥样硬化的证据。1931 年阿伦•朗(Allen Long)对纽约大都会博物院收藏的木乃伊特耶(Teye)夫人(BC 1070-945 年)进行心脏检查,发现其冠状动脉内膜增厚和钙化、心肌纤维化及心肌梗死,这为其冠状动脉粥样硬化的诊断提供了组织学证据。

2009 年,加利福尼亚大学的阿德尔•奥勒姆(Adel H. Allam)等用 CT 检查了 22 位保存于埃及国家博物馆中的木乃伊,对他们生前动脉粥样硬化病变的情况进行了调查。16/22 具木乃伊的心血管系统通过 CT 检测仍然可以成像。7 具女性木乃伊中有 4 具存在动脉粥样硬化(4/7),与男性组的发病率(5/9)相当。

1972 年,我国长沙马王堆汉墓出土了中国现存最早的「冠心病女尸」,该患者生活在 2100 年以前。病理检查证实,该死者左冠状动脉管腔狭窄超过 3/4,通过电子显微镜观察到该患者左心室心尖部存在心肌梗死后的瘢痕组织,可证实该患者存在严重的动脉粥样硬化。

1953 年美国医学会杂志(JAMA)公布了一份著名的关于朝鲜战争阵亡美国士兵尸体解剖报告。300 名阵亡的士兵平均年龄虽然只有 22 岁左右,但高达 77% 士兵「有冠状动脉硬化的明显证据」,其中 39% 士兵的冠状动脉甚至存在明显的狭窄。在越南战争中对士兵所做的其他研究显示了相似的结果。其原因推测是由于较高的烟草使用率和(第二次世界大战后)和加工食品的出现。


动脉粥样硬化斑块中的胆固醇


20 世纪初,德国化学家阿道夫·温道斯(Adolf Windaus,1876-1959)首次发现动脉粥样硬化与胆固醇密切相关有关。通过尸体解剖,他发现冠心病患者主动脉壁的胆固醇含量明显增高,可达正常主动脉的 20-26 倍。据此他大胆猜测,血液中胆固醇水平的异常升高可能是促使动脉粥样硬化的一个潜在原因。1904 年,德国莱比锡病理学家 Marchand 正式提出「atherosclerosis」这一概念。动脉粥样硬化来自古希腊语 θρα(athra),意为「稀饭」。1913 年俄国病理学家阿尼茨科夫(Anitschkow)使用富含胆固醇的葵花油喂养兔,在短短的 70 天内就发生了动脉粥样硬化,从而成功了建立了世界上首个动脉粥样硬化动物模型,开创了动脉粥样硬化机制探索的里程碑。遗憾的是,阿尼茨科夫及后继者尝试在其他动物(鼠和狗)身上,用同样的高胆固醇饮食喂养方法,却始终未能成功制造出动脉粥样硬化模型。因此,阿尼茨科夫提出的「胆固醇致动脉粥样硬化」学说没有受到当时医学界的足够重视和普遍认可。后来人们发现,鼠(以及狗)实验失败的原因,是因为自然状态下的鼠和狗具有能够高效代谢胆固醇的代谢系统,不会因为饮食中的胆固醇过高发生动脉粥样硬化。

如今运用先进基因敲除技术,通过敲除小鼠的胆固醇代谢基因(LDL-R 基因),即便是给予正常饮食喂养,亦可诱发小鼠动脉粥样硬化。



动脉粥样硬化斑块的形成过程


1856 年,现代病理学的奠基人,德国鲁道夫·魏尔啸(Rudolf Virchow)首先提出胆固醇在血管壁堆积导致心血管疾病的脂质浸润学说。关于胆固醇在人类动脉粥样硬化中的作用的机制研究,在 20 世纪 40 年代才真正开始,因为之前人们普遍认为斑块是衰老的必然后果,无法预防。

动脉粥样硬化斑块的形成是一个缓慢的过程。最近的一种假设表明,在心血管疾病危险因素(如吸烟、高血脂)的长期暴露下,血液循环中的单核细胞(一种白细胞)粘附在血管床内皮上,产生炎症反应使血管内皮损伤。单核细胞进入血管内皮下分化为·巨噬细胞。此时富含胆固醇的低密度脂蛋白(LDL)颗粒进入动脉血管内皮下并被氧化,随后被巨噬细胞吞噬后形成泡沫细胞,逐渐发展为粥样斑块。动脉粥样硬化斑块的大部分由泡沫细胞、胶原蛋白和弹性蛋白组成。早期斑块的生长仅导致血管的管壁增厚而没有变窄。狭窄是一种晚期事件,并且通常是斑块的反复破裂和愈合反应的结果,也可能永远不会发生狭窄。

血管壁内的动脉粥样硬化斑块随着每次心跳(即脉搏)不断膨胀和收缩,这些斑块是软的和脆弱的,几乎没有弹性。另外,随着动脉粥样硬化的发展,钙化物沉积在斑块的外部和肌肉壁之间,导致整个动脉的弹性丧失和僵硬。

胆固醇及动脉粥样硬化的相关研究,一直以来都是医学中经久不衰的前沿和热点。截止今日,已经有 12 项诺贝尔奖颁给了与之相关的学者。


看人群中胆固醇与动脉粥样硬化的关系


关于胆固醇升高引发动脉粥样硬化的流行病学研究,不得不提的就是弗莱明翰(Framinghan)研究。弗莱明翰是位于美国东北部马萨诸塞州的一个镇。该研究始于 1948 年,从开始的 5209 名研究对象到现在已有其第三代的子女参与进来。在这项研究之前,人们对高血压、冠心病的流行病学方面资料几乎为零。医生们对预防保健的意识很差。

弗莱明翰研究共纳入了 Framinghan 全镇中 30-60 岁的 5209 名年龄在 30 到 62 岁的健康男性和女性受试对象,每 2 年对有关心血管疾病的相关检测项目复查一次,旨在探讨遗传与环境因素对冠心病的影响。通过 30 年的追踪观察证实,血浆总胆固醇高于 7.8 mmol/L 患者中 90% 的患者可发生冠心病,有心肌梗死病史的男性平均血浆胆固醇高达 6.3 mmol/L。该研究揭示了胆固醇水平和冠心病显著相关。

而多因素干预试验(MRFIT)则对 356222 名男性进行为期 6 年的随访,发现冠心病死亡风险随年龄与血总胆固醇两者增高而进行性增高,血浆胆固醇水平与冠心病发生风险构成一条连续的曲线,即使血胆固醇水平在正常范围内(低于 5.2 mmol/L),冠心病风险仍随血总胆固醇水平上升而增加。

美国一项调查还发现,在 55 岁至 64 岁这一最易发生冠心病危险事件的年龄阶段,患者 TC 水平降低的程度越大,则冠心病危险性减低最为明显。当 TC 水平降低 0.3 mmol/L(5%),冠心病危险性降低 15%;当 TC 水平降低 1.8 mmol/L(30%),冠心病危险性降低则达 61%。据统计从 1970 年到 2002 年的 30 年里,美国的心脏病死亡率下降了 52%,中风死亡率下降了 63%,其中 TC 水平的降低功不可没。

上世纪七、八十年代,我国人群胆固醇水平并不是很高,仍然可以看出胆固醇水平与冠心病死亡的关系。从 1984~1999 年,北京人群总胆固醇水平升高 24%,冠心病死亡率也成倍增加,而胆固醇水平的升高对冠心病死亡的增加贡献了 77%。

动脉粥样硬化又是一种「年轻」的疾病。家族性高胆固醇血症(FH)患者由于存在先天的胆固醇代谢基因缺陷,导致其低密度脂蛋白(LDL)受体数量减少或功能异常。这类患者体内胆固醇含量尤其是 LDL-胆固醇(LDL-C)含量远高于正常人,使得患者皮肤上存在大量黄色瘤。他们往往在青少年甚至儿童时就因冠心病心肌梗死而夭折。研究结果显示,普通人群中的家族性高胆固醇血症发病率为 0.32%,在缺血性心脏病、早发性缺血性心脏病和严重高胆固醇血症患者中,FH 发病率分别是普通人群的 10 倍、20 倍和 23 倍。



健康的生活方式可有效防治冠心病


从某种意义上来说,以冠心病为代表的动脉粥样硬化疾病是一种生活方式相关性疾病。因此,通过干预生活方式降低胆固醇是冠心病患者治疗的基础。

血液中的胆固醇与心血管疾病的关系是确凿的,但饮食中的胆固醇和血液中的胆固醇不同。胆固醇主要靠人体自身的合成,约占 80%,食物中的胆固醇是次要补充,占 20% 左右。胆固醇的吸收率只有 30%,随着食物胆固醇含量的增加,吸收率还要下降。

新版的美国居民膳食指南指出,饮食中的胆固醇和心脏病之间没有明确相关性,因此取消了限制,但该指南没有否认血中胆固醇和心血管病的关系,并且认为减少食物中的饱和脂肪的摄入可以降低人群中的心血管病风险。这实际上的目的是,通过进一步降低饱和脂肪的摄入的方法,而非降低食物中胆固醇,以降低血胆固醇水平。

饱和脂肪增加心脏病发病风险,肉和奶制品含有大量「不健康」的饱和脂肪。与此相反,植物油以及鱼类、坚果、种子等食物中含有「健康」脂肪(不饱和脂肪酸,特别是多不饱和脂肪酸含有的欧米伽-3),这一直是营养学的核心理念。美国指南称,将饮食中饱和脂肪的摄入量从供热量的 14% 降至 5%~6%,可显著降低低密度脂蛋白胆固醇水平。无论是限制胆固醇,还是限制饱和脂肪,实际上限制的都是吃。饮食争议的根本还是人的欲望,这也是心血管预防的难点。


他汀是人类掌握的降胆固醇最有利的武器


尽管大多数人一生中均可能发生动脉粥样硬化,但并非所有人都将不可避免地发生冠心病或者缺血性心血管事件。换而言之,在人群中广泛发生动脉粥样硬化这一背景下,仅有部分人群会遭受冠心病困扰。这一现象引起了研究者们的思考:为什么有人最终难逃冠心病的厄运,而有人却能够终身幸免于难呢?

动脉粥样硬化的形成过程在一定程度上是可以逆转的。但是随着年龄的增长以及动脉粥样硬化不断发展,这种可逆转趋势越来越弱。

这波澜壮阔的抗争历史中,他汀的问世在 ASCVD 防治中具有里程碑式的意义。他汀降低胆固醇的机制在于通过抑制胆固醇合成的关键酶——HMG-CoA 还原酶,进而上调肝细胞膜表面的低密度脂蛋白受体(LDL-R)活性及其数量,有利于肝细胞将从血液中摄取更多胆固醇,从而加快血液中的胆固醇代谢,最终降低血液胆固醇水平。

大量以他汀药物治疗为基础的临床试验结果反复证明,他汀通过有效降低胆固醇,能够有效防治动脉粥样硬化相关疾病(如冠心病和缺血性脑中风),甚至能够使业已形成的动脉粥样硬化斑块体积减少甚至消退。2011 年在美国心脏年会上报告的应用血管内超声评估瑞舒伐他汀与阿托伐他汀在冠状动脉粥样硬化中的疗效比较研究(SATURN),观察到强效的他汀治疗可逆转冠状动脉粥样硬化斑块的进展,为他汀消退斑块提供了新的循证证据。该研究证实,强效降低胆固醇是抗动脉粥样硬化和消退斑块的根本。此外,无症状性颈动脉斑块研究(ACAPS)也显示,他汀通过降低胆固醇,还能促使那些无症状的高危人群的颈动脉粥样硬化斑块消退。

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编辑: 黄建琴

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