场景重现：最近与心内科、神经内科同事一起到家中看望一位患者，笔者作为药师，我的任务就是医嘱重整。患者因合并高血压、糖尿病、冠心病、阿尔茨海默症等多种疾病，服用药物多达 13 种，其中抗心绞痛药物「尼可地尔片」和「单硝酸异山梨酯片」同时存在，我们考虑停用一种，这应该怎么选？
患者情况
女性患者，83 岁，心率 50-60 次/min（患者自诉晨起有心跳加快感觉），血压 84/137 mm Hg，双下肢轻度水肿。神志清晰，对答切题。不时自主用力捶打胸口，并自言胸闷难受，但在和医生交谈期间和倾听别人交谈之时及转移注意力后无相关不适表现。另外，患者服药依从性较差，焦虑感较重。
药物介绍 
单硝酸异山梨酯结构式 尼可地尔结构式
单硝酸异山梨酯片：是晚近研制的新一代硝酸酯药物，在胃肠道吸收完全，无肝脏首关清除效应，生物利用度近乎 100%。
尼可地尔片：首个用于临床的 ATP 敏感钾离子通道开放剂，具有硝酸酯类药物作用。
指南 PK
2006 年 ESC 稳定性心绞痛诊疗指南 [1]、2007 年中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南 [2]：当不耐受 β 受体阻滞剂或 β 受体阻滞剂作为初始治疗效果差时，可尝试 CCB（I,A），长效硝酸酯（I,C），或尼可地尔（I,C）单药治疗。
2013 年 ESC 稳定性冠心病指南推荐 [3]：二线治疗药物建议根据患者心率、血压或耐受性加用长效硝酸酯类/尼可地尔（Ⅱa,B）。
非 ST 段抬高急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南（2016）[4]：推荐尼可地尔用于硝酸酯不能耐受的 NSTE-ACS 患者（I,C）。
中国心血管病预防指南（2017）[5]：两者推荐意见一致，均为可预防心绞痛的发作。
冠心病合理用药指南（2018）[6]：推荐当不能耐受 β 受体阻滞剂或 β 受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时，可使用长效硝酸酯类（I,C）或尼可地尔（I,C）作为减轻症状的治疗药物。
2019 年 ESC 慢性冠脉综合征（CCS）诊断和管理指南 [7]：当 β 阻剂和（或）非二氢吡啶 CCB 禁忌、不能耐受或不能控制心绞痛症状时，长效硝酸酯可作为二线治疗 (Ⅱa,B)。当 β 阻滞剂、CCB 和长效硝酸酯不能耐受、禁忌或不能控制心绞痛症状时，尼可地尔可作为二线治疗以减少心绞痛频率和提高运动耐量 (Ⅱa,B)。
从国内外指南看，两者在指南推荐方面基本打成平手，但部分指南在推荐顺序上优先推荐了长效硝酸酯类。
药理作用 PK
单硝酸异山梨酯：
正常内皮细胞可产生 NO，当内皮损伤失去完整性时，无法产生充足的 NO，从而引起血管痉挛、狭窄，故而需要硝酸酯类药物外源性补充 NO。
硝酸酯类作用机制
如图所示：硝酸酯类首先需要在血管平滑肌中借助谷胱甘肽转移酶与巯基（-SH）结合，将硝基中的 NO 释放出来，激活鸟苷酸环化酶，促进 GTP 向 cGMP 转化，抑制钙内流、促进钙外流，使肌球蛋白与钙离子不能结合，起到血管舒张的作用。
尼可地尔：
是具有硝酸盐侧链的烟酰胺衍生物，属于类硝酸酯。有独特的双重作用机制 [8-9]：①结构中的硝酸基团具有类硝酸酯的作用，临床上表现为扩张大冠脉和容量血管，降低心脏前后负荷。②独特的烟酰胺骨架可以与细胞膜上的钾离子通道受体结合，具有 KATP 通道开放的作用。临床上表现为扩张微小冠脉，模拟缺血预适应，并且可以防止 PCI 术后无复流与慢血流。
尼可地尔药理作用方面双管齐下，似乎更有优势。
有效性 PK
稳定型心绞痛：在一项双盲、多中心、随机临床试验 [10] 中，两种药物都改善了患者运动时间总量和胸痛 发作时间，没有显着差异。
不稳定型心绞痛：赵明明 [11] 等通过对国内外 12 个随机对照试验、1002 例患者分析发现在治疗不稳定型心绞痛有效性、改善心电图方面，尼可地尔优于硝酸酯类药物。
变异性心绞痛：2015 版中国专家共识 [12]，对变异型心绞痛稳定期治疗均给予同等的推荐，但其明确指出硝酸酯类预防变异型心绞痛复发的疗效不如 CCB，而一随机对照研究 [13] 提示尼可地尔较地尔硫卓治疗变异性心绞痛的疗效更高。
冠状动脉微血管疾病：中国专家共识 [14] 指出对单纯的冠状动脉微血管疾病含服硝酸甘油疗效较差，推荐尼可地尔应作为冠状动脉微血管心绞痛的首选推荐药物。
综上，有效性方面不同的心绞痛类型，两种治疗效果略有差异。
安全性 PK
单硝酸异山梨酯：最常见的不良反应为头痛，发生率约 15%～30%，与剂量有关，多为轻到中度，长期使用（5～7 天后）可逐渐消失，其他不良反应：低血压（血容量不足时慎用）、眼压升高、反射性心率加快等。
尼可地尔：主要的副作用有头痛（3.60%），恶心、呕吐（0.44%），头晕（0.15%），发热（0.14%），倦怠（0.12%）。严重不良反应有肝功能障碍、黄疸、血小板减少、口腔溃疡、舌溃疡、肛门溃疡、消化管溃疡等等。
安全性方面，单硝酸异山梨酯片虽然头痛较常见，但严重不良反应方面优于尼可地尔。
特殊注意事项
单硝酸异山梨酯：硝酸酯的耐药性是困扰临床使用的最主要问题 [15]，任何剂型的硝酸酯使用不正确均可导致耐药，因此需偏心方法口服硝酸酯，保证 10-12 小时的无硝酸酯浓度期，如单硝酸异山梨酯片一天两次给药间隔 7-8 小时：8AM，3PM。
尼可地尔：独特的作用机制使其不会出现耐药，并且与硝酸酯类无交叉耐药。
小结分析
总体而言，两者对稳定性心绞痛均有效，干扰硝酸酯类临床使用的两个突出问题为耐药性和头痛的发生，耐药性通过偏心给药可避免，但对长期用药的依从性带来考验；头痛是硝酸酯产生疗效的标志之一，多在 1～2 周后可缓解，与阿司匹林合用可减轻。
尼可地尔片虽具有较少头痛及不耐药的优势，但其引起严重溃疡的副作用限制了临床应用，尤其多数冠心病患者需要合并使用阿司匹林，增加胃肠道溃疡、穿孔和出血的风险 [16]。
因此，两者具体如何应用依患者实际情况而定，就该病人而言：患者平时心率偏低，无法应用 β 受体阻滞剂，也就不能抵消硝酸酯可能的反射性心跳加快，同时偏心给药（上午 8 点）无法避开患者可能出现的晨起心跳加快症状。最后，该患者使用的是氯吡格雷片抗血小板治疗，不能减轻服用硝酸酯可能出现头痛的反应，所以无法体现硝酸酯类与 β 受体阻滞剂和阿司匹林联合使用的优势。
而 JCAD 研究 [17] 证实尼可地尔片可使充血性心力衰竭的发生风险显著降低 33%，能够改善冠心病患者预后，结合患者轻度水肿表现和服药依从性，决定患者继续使用尼可地尔片抗心肌缺血治疗。
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参考文献：[1] The European Society of Cardiology.guidelines on the management of stable coronary artery disease[J].European Heart Journal,2006,27,1341-1381.[2] 中华医学会心血管病学分会. 慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南 [J].2007,35(3):195:206.[3] The European Society of Cardiology.guidelines on the management of stable coronary artery disease[J].European Heart Journal, 34 (2013) 2949-3003.[4] 中华医学会心血管病学分会. 非 ST 段抬高型急性冠脉综合征诊断和治疗指南 [J]. 中华心血管病杂志,2017,45(5):359-376.[5] 中国心血管病预防指南（2017）写作组. 中国心血管病预防指南（2017）[J]. 中华心血管病杂志,2018,46:10-25.[6] 国家卫生计生委合理用药专家委员会, 中国药师协会. 冠心病合理用药指南（第 2 版）[J].《中国医学前沿杂志（电子版）》,2018,10(6):1-130.[7] Knuuti J, Wijns W, Saraste A, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. EuropeanHeart Journal (2019) 00,1-71.[8] Miura T, Miki T. ATP-sensitive K+ channel openers: old drugs with new clinical benefits for the heart[J]..Curr Vasc Pharmacol, 2003,1:251-258.[9] Goldschmidt M, Landzberg BR. Frishman WH. Nicorandil: a potassium channel opening drug for treatment of ischemic heart disease[J]..J Clin Pharmacol, 1996,36:559-572.[10] Zhu WL, Shan YD, Guo JX,et al.Double-Blind, Multicenter, Active-Controlled, Randomized Clinical Trial to Assess the Safety and Efficacy of Orally Administered Nicorandil in Patients With Stable Angina Pectoris in China[J].Circ J,2007,71(6):826-833.[11] 赵明明, 王海蓉, 熊峰, 等. 尼可地尔治疗不稳定型心绞痛疗效和安全性的 Meta 分析 [J]. 中国循证心血管医学杂志,2014,6(2):131-135.[12] 向定成, 曾定伊, 霍勇. 冠状动脉痉挛综合征诊断与治疗中国专家共识 [J]. 中国介入病学心脏杂志,2015,23(4):181-186.[13] 丁平, 陈红, 张浩. 尼可地尔治疗变异性心绞痛的疗效及安全性评价 [J]. 实用医药杂志,2017,34（3）:203－204,209.[14] 中华医学会心血管病学分会基础研究学组. 冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识 [J]. 中国循环杂志,2017,32(5):421-430.[15] 蒋立新, 胡大一. 硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识 [J]. 中华心血管病杂志,2010.9:770-774.[16] R Ferrari, PG Camici, F Crea, et al. Expert consensus document: A diamond approach to personalized treatment of angina. Nature Reviews Cardiology. 2018, 15:120-132.[17] Shigeo Horinaka, MD; Akihisa Yabe, MD; Hiroshi Yagi, MD,et al. Effects of nicorandil on cardiovascular events in patients with coronary artery disease in the Japanese Coronary Artery Disease (JCAD) study Circ J 2010:74 503-509.
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