引言
心血管疾病（CVD）是全球第一致死疾病。根据世界卫生组织统计，每年有近 1800 万人死于 CVD，占全球死亡总人数的 30% 以上。尽管 CVD 死亡率和发病率居高不下，CVD 新药的研发却是另一种情形：从 2012 年到 2019 年，在美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市新药中，CVD 新药在所有适应症中占比还不到 10%，远低于肿瘤新药。
因此，如何利用好当前的三高药物，来有效地减少和控制三高的发生、发展，有效地降低三高的死亡率，是当前临床医生面临的首要难题。
目前，临床药物代谢研究资料已成为世界范围新药申请注册的必备条件；临床药物代谢动力学在医疗系统的作用也日益广泛，从规范的药物临床试验、药物临床评价、药物合理使用、治疗方案制定到药物治疗监测，在各个方面都发挥着无可替代的作用。
同时，目前临床药物使用还常常面临着原研药与仿制药的抉择，尽管原研药的有效成分是公开的，但药物生产工艺、药物晶型并不是公开的；因而，尽管仿制药的有效成分能够做到和原研药一致，但是在杂质分布、辅料成分却很难做到完全一致；这也进一步影响了药物的代谢、释放和疗效，以及患者的依从性。根据药代动力学特征对三高药物进行优选，能够帮助医生在临床中为三高患者制定更加个体化、精准化的治疗和用药管理策略，也有利于进一步管理疾病总体风险，将 CVD 的防治关口进一步前移。
本次，丁香园特别邀请到首都医科大学附属北京安贞医院的主任药师刘治军教授，为大家带来了主题为《基于药理学的三高患者用药管理策略》的分享。在本次采访中，刘治军教授基于药物代谢动力学解释了药物在人体内吸收、分布、代谢和排泄的过程，并结合临床实际，对三高患者给出了个体化、可执行的的用药建议；对于临床中常见的原研药和仿制药选择，刘治军教授也深入浅出的分析了两种药物的差异点、二者相互之间的不可替代性，以及它们分别更适合患有哪些疾病的人群。
Q1：目前，受到不良生活方式、体育锻炼减少等多种因素的影响，三高频发和早发已经成为普遍现实。但就全球情况来说，CVD 新药研发的总体进程还是相对缓慢的。那么，目前 CVD 的治疗药物研发，尤其是三高类药物的研发过程中，有哪些亟待解决的难题？
刘治军教授：
一个新药的研发，必须要满足安全有效，且质量要稳定可控这样的要求。其中，任何一个环节达不到这样的要求，都可能会导致研发失败。
通常情况下，新药的研发包含了四个部分。
首先是找出对疾病有治疗作用、有潜在活性的化合物，包括化合物的发现和甄别。然后通过动物试验来验证这些化合物的安全性和有效性，以及针对药剂学和药物动力学的研究、制剂工艺的研究等等环节。在这些环节都通过了之后，就进入了临床研究，主要就是指的 I 期、II 期、III 期、IV 期临床试验。在这一阶段，主要是获取这种药物用于人体的安全性和有效性等数据。拿到这些数据后，就可以准备申报工作，符合条件可以申请上市。
那么，这个过程的风险是很高的。据美国数据统计，在成千上万被发现的药物中，只有 5% 的活性药物有希望进入临床前研究，只有 2% 的活性药物能够再进入临床阶段的研究。即使进入临床阶段，一旦在后期发现它存在安全性的问题，或者是疗效不足，药物还是会被淘汰的，其中约有 80% 的药物会被淘汰掉，只有 20% 的药物是能够真正进入临床使用。
这个研发过程，大致要消耗掉 10 多亿的经费，可能还需要 10～15 年的时间。
比如说，曾经有一个公司研发了一种叫做西立伐他汀的药物，这个药在 1997 年，虽然最终上市了，但上市之后，又发现它可能导致横纹肌溶解，造成了很多患者死亡，所以在 2001 年，这款药物还是撤市了。
还有一款更短命的药物，叫米贝地尔，这是一款在 1997 年 8 月上市的降压药物。但上市之后，有很多关于它引发致命性药物相互作用的报道，所以这款药物在 1998 年 7 月就撤市了。整个过程也就短短的几个月时间，但为了药物的研发，前期已经投入了大量的人力、财力、物力，所以总的来说，新药的研发风险是极高的。
那么，针对心血管领域的药物研发，同样也面临着这样的问题。
Q2：未来，CVD 相关药物的研发趋势是怎样的？
刘治军教授：
要回答这个问题，我们可以先回顾一下 CVD 相关药物的发展历史。总的来说，在过去的几十年里，CVD 的治疗药物已经发生了翻天覆地的变化。
从我们最熟悉的阿司匹林，到现在常用的钙通道阻滞剂类降压药，再到血管紧张素 II 受体拮抗剂，以及一些新型药物鸟苷酸环化酶激动剂等等，越来越多的新药被应用于临床，并且得到了临床越来越多的认可。
目前，临床中面临的主要问题是高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化的患者人数众多。
具体来说，在 2020 年 9 月份刚刚发布的《中国心血管健康与疾病报告 2019》中，现在中国的 CVD 患者总数高达 3.3 亿人，其中，冠心病有 1100 万，心力衰竭有 890 万，高血压患者是最多的，有 2.45 亿。
所以，从这一点来说，这几个领域都应该是未来 CVD 相关药物研发的核心和重点；也必将会在未来成为心血管领域的一个新趋势。
Q3：原研药和仿制药的标注成份是一模一样的，那么，它们的疗效和安全性也完全一致吗？
刘治军教授：
原研药和仿制药之争由来已久。
原研药是原创性的新药，经过对成千上万种化合物层层筛选和严格的临床试验，得到了确定的安全性和有效性数据后，才能获准上市。一般来说，一款新药上市可能要花费数 10 年的时间和 10～15 亿美元。所以，原研药都有专利保护，在这个过程中药品的价格会高一些，那么这其实是合理的。 我国目前在售的大部分原研药，都是大型跨国制药企业研制的。
仿制药物仅仅是和原研药物的活性成分，也就是 API，是一致的。仿制药与被仿制药的生物等效，是我们评价仿制药质量的关键。
因此，仿制药和原研药还是有区别的。比如，原研药从最初的化合物，到原料的纯度，再到最终形成一个制剂，其中使用的辅料和制剂工艺都是不同的，仿制药仿制的仅仅是原研药的活性成分，它是一致的。
因为原研药和仿制药采用的合成工艺不一样，制剂工艺不一样，就可能会带入一些问题。比如，仿制药的组分含量、生物利用度，包含的杂质，甚至可能是有害成分，和原研药有非常大的区别。
另外，仿制药它并不需要做临床研究，就是 I 期、II 期、III 期、IV 期的临床研究。因此，它最终的有效性，以及患者使用后，是不是会有一些安全性的风险，其实是未知的。
因此，对于危重患者、危急症患者、特别是治疗窗窄的患者，一般，国内外都不建议，也不强制一定要把原研药换成仿制药，而应该是尽可能的要选择原研药。有的时候，当我们把使用中的原研药换成仿制药后，可能就会出现疗效的改变，让治疗的稳定性变差。
那么，如果是因为经济的原因需要更换，那么应该优先考虑通过了质量和疗效一致性评价的仿制药，并优先替换一些普通药物。
Q4：一款药物的构成除了有效成分外，辅料也是重要的组成部分。那么，辅料对于药物影响的作用主要体现在哪些方面？
刘治军教授：
一般来说，把一个药物制成一个具体的剂型，比如片剂、胶囊剂，这一过程中，必须要加一些这种没有活性成分的物质，来让药物组成一个固定的形状，这种成分就是药用辅料（简称：辅料）。通常，辅料可以分成赋形剂和附加剂两大类。
我们都知道，药物在体内包括四个过程，首先是在胃肠道中的吸收，然后分布到不同的脏器中，再然后经由肝脏代谢，最后通过肝胆或者肾脏排泄。
在这四个过程中，任意一个过程发生了变化，就可能会影响到这个药物在人体内的疗效。比如，有的辅料可能会导致药物不能够及时的崩解，那么吸收就会受到影响。
另一方面，尽管辅料本身是没有药理活性的，比如它既不能帮助患者降低血压，也不能降低血糖。但有些辅料会对药物的核心成分，也就是前面提到的 API（活性药物成分，Active pharmaceutical ingredient），产生一些影响，甚至可能与之发生相互作用，影响到制剂的质量、药物的稳定性以及药物的疗效，甚至是带入安全性的问题。比如说，有些辅料可能会和 API 发生反应，产生有害的、致癌的、致突变的物质。
所以，辅料在剂型的设计和生产过程中非常重要。在药物的选择中，不应只从价格、制剂外观等方向进行选择，更应该注重制剂的生物有效性和安全问题，来保证药品质量和疗效，满足医疗上的不同需要。
Q5：体外药学等效（PE）和体内生物等效（BE），能否等同于临床疗效一致（治疗等效 TE）？如果不能，它们的区别在哪里？
刘治军教授：
这个问题非常好，因为它涉及到了原研药和仿制药一个根本的问题。
这三个概念的差别其实非常的大。
如果两制剂含有等量的相同活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则可以认为它们是药学等效的。在药学方面，会要求仿制药和原研药是等效的。
生物等效是指一种药物的不同制剂在相同的实验条件下，给予相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。那么，一款药物口服到体内以后，它的吸收、分布、代谢、排泄这些过程，也需要仿制药和原研药尽可能的相等、相似，这就是生物等效性。
那么不管是体外药学等效，还是体内生物等效，我们最关注的其实是它真正的疗效，在治疗的效果上是不是能达到相同的效果，也就是治疗等效。
比如，仿制药和原研药中含的主要活性成分是一致的，这是最基本的要求；它们的临床研究显示，两个药物的安全性、有效性也是一致的，那么可以认为这两个制剂治疗等效。
另一种情况是，两个制剂中的辅料不会导致有效性和安全性的问题，生物等效研究也证实两个制剂的治疗上是等效的，那么也可以认为它是治疗等效。
还有一种情况是，药物在体内的吸收速度和它的临床疗效之间没有关联。药物在体内的吸收通常包含两个参数，一个是吸收的速度，另一个是最终吸收的总量。如果，这款药物无论是吸收快，还是吸收慢，都和最终的治疗效果无关，但最终的吸收总量相同，其实在体内也能达到治疗等效。
还有一种情况是，主要的药效成分没变，但成盐不同往往也会影响药物的剂型和给药方式。比如，左氧氟沙星，可以做成盐酸左氧氟沙星，也可以做成甲磺酸左氧氟沙星，剂型可以是盐酸左氧氟沙星注射液，也可以是甲磺酸左氧氟沙星的口服的片剂、胶囊剂，那么这些东西一般来说也不会影响到疗效，那么也可以把它看成是一个治疗学的等效。
Q6：通过了一致性评价的仿制药和原研药有区别吗？如果有主要体现在哪些方面？
刘治军教授：
确实是有一些区别的，我们国家之前审批的药物，特别是在 2007 年之前审批的药物，并没有规定一定要仿制原研药，而是可以仿我们国家已经批准的药物，也就是可以仿制仿制药品，因此带来了一些问题。在 2016 年 3 月，《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》明确，新的仿制药，特别是在 2007 年之前新的注册管理办法之前通过的这些仿制药品，都必须重新做一次所谓的质量和疗效一致性评价。
而这一次做的评价，仿的标准是以原研药作为一个参比制剂来进行的，这样能保证我们的仿制药品的质量和疗效是可靠的。因为我们定义仿制药和原研药是不是能够达到质量和疗效一致的一个重要的前提是，吸收的程度，我们叫 AUC（曲线下面积，Area Under Curve）。如果一个仿制药，在生物等效性研究中证实，它的 AUC 能够在原研药的 80%～125% 这个区间，那么仿制药就被认为是等效的。但如果仿制的不是原研药，而是其它已经批准上市的仿制药，相当于在原来的基础上，再计算了一次 80%～125%，那么这个药和最终的参比制剂，也就是原研药的差别，就会非常大。
当然我们现在开始做的质量一致性评价的工作，也是按照这个思路来做，参比制剂一定要用原研药，而不是已经批准的上市的制剂。对 2007 年之前批准的这些仿制药重新再做一遍一致性评价，也是想尽可能从它的疗效、工艺等各方面达到和原研药一致，保证用药安全。
仿制药和原研药另一个区别在于原研药的工艺一般是保密的，制剂工艺也是保密的，仿制药可能不会像原研药一样研究了若干的辅料，包括辅料对主要活性成分的影响、对未来安全性的影响。那么，不同的生产工艺可能会带来不同的杂质，那么这种杂质可能会带来一些安全性的问题，所以在这一方面仿制药不能完全的等同于原研药。打一个通俗的比方，原研药就好比我们生活中的学霸，而仿制药就是通过补考才能达到合格的学生。
结语
在过去的几十年里，CVD 的治疗已经发生了翻天覆地的变化。当前，临床前研究较多集中在高血压、充血性心力衰竭和动脉粥样硬化等适应症，相关领域的药物研发也被认为是未来 CVD 新药研发的主要趋势。在创新药物研发过程中，药物代谢动力学研究与药效学研究、毒理学研究处于同等重要的地位，已成为药物临床前研究和临床研究的重要组成部分，确保了药物在临床应用中安全性、合理性和有效性。
刘治军 教授
首都医科大学附属北京安贞医院 主任药师 药理学博士
中国医药教育协会临床用药评价专业委员会 委员
中国药理学会补益药药理专业委员会 常委
北京药师协会药物治疗管理（MTM）委员会 常委
北京医学会医疗事故鉴定专家
《神经药理学报》编委
美国芝加哥 UIC 临床药师访问学者（2012 年）
主编《药物相互作用基础与临床》（人卫第 3 版，2019）
主编《循证临床药物配伍》（人卫，2015）
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