免疫球蛋白（lg）是由被 B 细胞分化出的浆细胞产生的抗体。Ig 分子具有独特的结构，能够特异性识别抗原决定簇。
Ig 制剂由众多健康献血者的混合血浆制备（每批 >1000 人），经低温乙醇蛋白分离法或经批准的其他分离法分离纯化，并经病毒去除和灭活处理制成。我国仅批准使用静脉注射免疫球蛋白 G（IVIG）。Ig 制剂包含大量不同的抗体库，因而广泛用于各种免疫系统疾病。
原发性免疫缺陷病
原发性免疫缺陷病（PID）影响巨噬细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞、中性粒细胞、补体蛋白、B 淋巴细胞和 T 淋巴细胞等固有和适应性免疫系统内不同组分。作为一类遗传性疾病，原发性免疫缺陷病可单独发生或表现为临床综合征的一部分，多在婴儿或儿童期发病，合计发生率约为 1/1200。
无丙种球蛋白血症
无丙种球蛋白血症的特征是血液和骨髓中缺乏 B 淋巴细胞，引起血清抗体水平极低。可分为 X-连锁、伴有生长激素缺乏的 X-连锁和常染色体隐性无丙种球蛋白血症，前者占 85%。
无丙种球蛋白血症引起的最常见症状是反复呼吸道感染，病原体包括肺炎链球菌、B 型流感嗜血杆菌、化脓性链球菌、假单胞菌等。
成年人 IgG 浓度的正常范围是 7～16.6 g/L。通过 IgG 替代治疗，使 IgG 谷浓度（IVIG 输注前外周血中的 IgG 水平）维持在 5 g/L 以上可预防严重的细菌感染。研究表明，IgG 浓度每增加 1 g/L，肺炎的发生率下降 27%。lgG 谷浓度为 10 g/L 的患者的肺炎风险是 5 g/L 患者的五分之一。
低丙球蛋白血症
当血清中 Ig 水平降低或对抗原激发缺乏 IgG 抗体应答低下时，就会发生低丙种球蛋白血症。原发性低丙球蛋白血症影响幼儿和成人，包括 Wiskott-Aldrich 综合征、高 IgM 综合征等联合免疫缺陷病。
常见变异型免疫缺陷（CVID）是引起低丙球蛋白血症的最常见原发病。诊断标准：间隔 3 周至少 2 次测量的低 IgG 水平（IgG 水平为 1-3 g/L 时无需重复测量）、低 IgM 和/或 IgA，对至少 1 类 T 细胞依赖性或非依赖性抗原应答低下，并排除其他类型的低丙球蛋白血症。患者还可能出现多种 T 细胞异常。
CVID 通常无遗传背景，尽管已发现 CVID 患者队列中存在 CD81、CD19、CD20、CD21、可诱导共刺激因子、跨膜激活剂、钙调节和亲环素配体相互作用因子以及 B 细胞活化因子突变。CVID 的临床表现包括感染（尤其是呼吸道、鼻窦和胃肠道感染）、炎症性疾病，患自身免疫疾病以及癌症和淋巴瘤的风险增加。
Ig 替代治疗在反复细菌感染和血清 Ig 水平低下的患者中疗效确切。预防性 IgG 替代剂量为 0.2 g/kg/月 ～1.2 g/kg/月，CVID 的表型是决定 Ig 剂量的重要因素。与淋巴系统恶性肿瘤患者相比，肠病、血细胞减少和多克隆淋巴细胞增殖患者需要更大剂量的 Ig。
特异性抗体缺乏
特异性抗体缺乏 (SAD)，也称为选择性抗体缺乏，患者 Ig 水平正常，但特异性抗体产生受损。SAD 患者 IgA、IgM、总 IgG 和 IgG 亚类水平正常；但接种疫苗后也有反复感染，对多糖抗原的免疫应答低下。
抗生素是感染的一线治疗药物；鼻窦或肺部影像学异常、C 反应蛋白和红细胞沉降率升高是 Ig 替代治疗的指征。此外，对于存在永久性听力丧失的复发性和难治性中耳炎、支气管扩张、复发性感染、抗生素预防无效的患者需要启动 Ig 替代治疗。
继发性免疫缺陷
继发性免疫缺陷（SID）是由非遗传因素导致的免疫系统受损，多由严重感染，尤其是直接侵犯免疫系统的感染、恶性肿瘤、应用免疫抑制剂、放射治疗和化疗等原因所致。Ig 替代疗法已被用于多种可导致继发性体液免疫缺乏的疾病，包括恶性血液系统疾病、儿童 HIV 感染、早产儿、老年、与器官或骨髓移植相关的低丙球蛋白血症以及接受 B 细胞耗竭剂治疗的患者。
慢性淋巴细胞白血病
低丙球蛋白血症是慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的常见并发症。低丙球蛋白血症和（或）晚期疾病引起的感染占 CLL 死因的 30%-50%。
对于接受白喉、破伤风或肺炎球菌疫苗后抗体水平在保护水平以下的 CLL 伴复发性严重细菌感染患者，临床医上可考虑启动替代 Ig 治疗。需要强调的是，患者选择 Ig 治疗应基于已证实的抗体产生缺陷，单纯的低丙球蛋白血症不是启动治疗的指征。
多发性骨髓瘤
感染是多发性骨髓瘤（MM）患者死亡的主要因素，MM 患者 45% 的早期死亡（6 个月内）由感染引起。最近一项对 9253 例患者的研究发现，MM 患者发生任何感染的风险是对照组的 7 倍。
多项试验结果显示，在接受 IgG 治疗的 MM 患者中，重大感染的发生率显著降低。对于 MM 伴低丙球蛋白血症且已证实 lgG 缺乏的患者，应根据个体情况考虑 IVIG 替代治疗。
免疫球蛋白在原发性和继发性免疫缺陷中的应用汇总
疗效 | 适应证 | 证据等级 | 推荐强度 |
疗效确切 | 原发性免疫缺陷伴 B 细胞缺失 | Ⅱb | B |
原发性免疫缺陷伴低丙球蛋白血症和特异性抗体生成减少 | Ⅱb | B | |
各种存在抗体数量减少和功能障碍的先天性 PI | Ⅳ | D | |
应该有效 | CLL 伴 IgG 减少和感染 | Ⅰb | A |
预防 HIV 感染患儿的细菌感染 | Ⅰb | A | |
IgG 正常的 PID 伴特异性抗体生成受损 | Ⅲ | C | |
可能有效 | 预防新生儿败血症 | Ⅰa | A |
婴儿期暂时性低丙种球蛋白血症 | Ⅱb～Ⅲ | C | |
其他影响 B 细胞功能的复发性感染 | Ⅳ | D | |
选择性抗体缺乏「记忆表型」 | Ⅳ | D | |
IgG 亚型缺陷 (IgG1、IgG2、IgG3) 伴复发性感染 | Ⅲ | C | |
有效可能性小 | 孤立性 IgE 缺乏症 | Ⅳ | D |
孤立性 IgG4 缺乏症 | Ⅳ | D | |
选择性 IgA 缺乏症 | Ⅳ | D | |
孤立性 IgM 缺乏症 | Ⅳ | D |
小结
以 B 细胞和（或）IgG 减少或功能异常为特征的 PID 是 IgG 替代治疗的主要适应证。在开始治疗前，应记录基线 Ig 和既往疫苗接种的特异性抗体的水平。IgG 替代治疗的基本方案为每 3～4 周 IVIG 0.4 ～ 0.6 g/kg，维持 5～6 g/L 以上的 IgG 谷浓度。IVIG 在 SID 中的疗效尚不确切，但相关研究和临床应用亦较广泛。IVIG 的给药要重视个体化原则，根据疾病情况和临床反应等因素进行调整，在治疗过程中注意监测严重不良反应。
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